撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

铁死亡（ferroptosis）是一种受调控的新型程序性细胞死亡形式，其特征在于铁依赖性的磷脂过氧化，且与多种肝脏疾病密切相关。尽管共价抑制剂因其高效力和持久作用而备受关注，但目前尚无针对铁死亡的特异性共价抑制剂。

2025 年 7 月 8 日，江南大学无锡医学院/ 合肥综合性国家科学中心大健康研究院黄亿研究员、江南大学无锡医学院马寅初副教授等，在 Cell 子刊Cell Chemical Biology上发表了题为：Covalent inhibition of ACSL4 alleviates ferroptosis-induced acute liver injury 的研究论文。

ACSL4是脂质代谢中的关键酶，在脂质过氧化物的合成中发挥着重要作用。ACSL4 的异常激活会引发铁死亡，因此，ACSL4 成为铁死亡相关疾病的重要治疗靶点。尽管其意义重大，但针对 ACSL4 抑制剂的研究，尤其是共价抑制剂的研究仍十分有限。

在这项最新研究中，研究团队通过虚拟筛选和机制研究，确定了罗西替尼（Rociletinib，简称ROC，进入临床试验阶段的 EGFR 抑制剂）是一种强大的铁死亡抑制剂。

该研究表明，ROC 与 ACSL4 蛋白的第 170 位半胱氨酸共价结合，抑制其酶活性，从而抑制脂质过氧化和后续的铁死亡。进一步实验发现，ROC 能够有效减轻小鼠模型中由铁死亡介导的急性肝损伤。

该研究的核心发现：

  • 罗西替尼（ROC）通过靶向 ACSL4 抑制铁死亡；

  • ROC 通过共价修饰 ACSL 的第 170 位半胱氨酸来抑制其酶活性；

  • 在小鼠模型中，ROC 通过阻断铁死亡来缓解急性肝损伤。

总的来说，这些发现确立了 ROC 作为直接靶向 ACSL4 的靶向共价抑制剂，通过抑制 ACSL4 酶活性来抑制铁死亡，考虑到 ROC 是一种已经入临床试验阶段的候选药物，这一发现为铁死亡相关疾病提供了有前景的治疗策略。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-chemical-biology/abstract/S2451-9456(25)00199-0