一直以来，如何高效设计天然产物的生物合成路径，始终是新药分子开发和高值化学品生物制造中的一大挑战。尤其面对结构复杂、修饰多样的天然产物，目前的路径设计主要依赖人工查阅文献和专家经验，不仅效率低，还难以大规模推广，成为限制合成生物学发展的关键瓶颈。

为解决这一问题，近日，美国劳伦斯伯克利国家实验室 Tyler Backman、Jay Keasling 等人在 Nature Communications 上发表了一篇题为“Merging the computational design of chimeric type I polyketide synthases with enzymatic pathways for chemical biosynthesis”的研究成果。

该团队开发了一种自动化的逆向生物合成工具 BioPKS，其嵌合了 I 型聚酮化合物合酶（PKS）和单功能酶促途径。该平台能够从目标小分子出发，自动生成多条可行的酶合成路径，并结合评分系统筛选出最优方案，显著提升了复杂天然产物合成路径的设计效率和可靠性。

研究人员基于先前报道的 155 个生物制造候选化合物评估了 BioPKS 流程的性能，为 93 种化合物实现了精确的合成设计，成功率达到 60%，并为大多数剩余靶点生成了化学相似的途径。此外，BioPKS 流程还为一种抗真菌剂和抗生素提出了合成途径。

在天然产物合成中，I 型 PKS 是一类高度模块化的酶，能按顺序拼装不同功能域，催化碳链延伸、还原、脱水等反应步骤，最终形成骨架结构。但天然 PKS 系统往往不能直接匹配目标产物，需要进行人工重构、嵌合组合，并辅以氧化、甲基化、糖基化等修饰酶共同完成最终合成。BioPKS 平台正是在这一背景下诞生，整合了对结构的逆向解析能力与酶模块组装设计能力，为复杂分子的路径开发提供了系统化方法。

该平台主要由两个核心模块构成：RetroTide 与 DORAnet。RetroTide 主要承担设计功能，能基于反向合成逻辑，将目标分子的结构特征转化为可行的构建路线，并从已有的 PKS 模块数据库和修饰酶库中搜索可能的组合方式，最终生成多种候选嵌合路径。

值得一提的是，RetroTide 模块还具备路径重构与优化功能，其能够根据输入分子的骨架差异或官能团位置改变灵活调整，实现定制化的路径设计。

DORAnet 则为评估与优化模块，它能够通过结构模拟、对接打分与反应预测，分析每条路径中不同模块之间的协同效果、反应连续性和整体可行性，最终输出打分及排序结果，为用户推荐更可靠的路径组合。这一“设计-评估-反馈”的闭环系统，使平台具备独立完成复杂合成路径构建的能力，实现设计全流程自动化。

为了验证 BioPKS 平台的设计能力，研究团队选取了 155 种具有代表性的小分子目标进行测试，其中包括多个抗生素、天然产物类似物以及药物先导结构。

结果显示，有 93 种分子可以直接通过平台生成与文献一致的路径，成功率为 60%。其余 62 种虽未完全重合，但也获得了结构上高度相似、功能上等效的替代路径，说明平台具备较强的准确性与适应性。特别是在面对结构复杂、反应步骤较多，或者修饰形式非常特殊的目标时，BioPKS 展现出比传统方法更大的搜索空间和设计能力。

研究人员还以两种结构高度复杂的天然产物——从植物 Cryptocarya latifolia 中分离的抗真菌药物 cryptofolione 和抗生素 basidalin 作为代表性案例，进一步展示了 BioPKS 在处理高难度目标上的能力。

平台不仅生成了完整的聚酮骨架构建方案，还自动匹配了后修饰所需的关键酶类，包括环化酶、氧化酶、糖基转移酶等，构建出一条条可行的嵌合合成通路，为这些目标分子的生物合成开发提供了清晰可用的路线图，这说明，BioPKS 不仅适用于已有通路的自动重建，也具备探索新路径、拓展化学生物合成空间的潜力。

为了验证平台设计的可实施性，研究团队对部分预测路径进行了实验重建，结果显示，多条设计路径在异源表达系统中能够成功转录翻译，合成出具有催化活性的目标产物，进一步证实了平台设计结果的生物学可靠性。

此外，BioPKS 不仅具备计算设计功能，还可以直接对接后续实验流程。平台输出格式可直接用于 DNA 合成和模块化表达系统，具备在自动化建库与高通量筛选平台中的可操作性。

总体来看，BioPKS 平台的构建，标志着天然产物合成路径从传统经验主导向计算驱动的转型，其在路径生成速度、组合通量与设计准确性方面均优于传统方法，特别适用于新药先导结构设计、生物活性分子合成路径开发以及复杂代谢工程路径优化。

参考文献：

1. Chainani, Y., Diaz, J., Guilarte-Silva, M. et al. Merging the computational design of chimeric type I polyketide synthases with enzymatic pathways for chemical biosynthesis. Nat Commun 16, 5787 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-61160-y

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