随着全球制药行业竞争愈发激烈上演，药品专利到期早已成为各大药企不得不面对的关键挑战之一。今年则尤为关键，自2025年起，多款年销数十亿的畅销药物即将接连失去专利保护或市场独占权，在接下来的5年内，市场将迎来新一轮的到期潮，在或将重塑的竞争格局下，对各大药企提出应对挑战。
悄然逼近的专利悬崖，背后是分秒必争的市场攻防，跃跃欲试的多种替代产品，无疑将对原研药企营收和市场份额造成强烈冲击。对于近在咫尺的专利悬崖的妥当应对，将对各大药企的未来发展产生至关重要的影响。可以预见，在多款全球销冠先后迎来专利到期的短短数年内，市场格局或将迎来变革性重塑。
默沙东、强生、BMS，多个拳头产品专利即将到期
默沙东，药王专利即将到期
以默沙东为例，公司的明星抗癌药物Keytruda去年销售额达295亿美元，但其专利将于2028年到期。受此担忧影响，默克股价在过去12个月中下跌35%。
表1 默沙东近5年内专利到期的主要药物
分析机构Leerink的分析师Daina Graybosch表示，默沙东面临"巨大的收入缺口"需要填补，"他们无法用一种药物来填补这个缺口"。这一挑战迫使制药企业加速寻找新的增长点，通过并购和创新来维持收入增长。
默沙东不是孤例。据研究机构Evaluate Pharma数据，2027年和2028年将有价值约1800亿美元年收入的药物专利到期，这一规模创下历史新高。
表3 强生近5年内专利到期的主要药物
自身免疫性疾病药物Stelara（乌司奴单抗）是强生2023年的销冠，主要用于治疗银屑病和克罗恩病。其专利于2023年9月到期，但经与生物类似药制药商达成协议，强生将首款仿制药的上市时间推迟到了今年。
Darzalex（达雷妥尤单抗）是强生2024年的销冠，主要用于治疗多发性骨髓瘤，2024年首次突破百亿大关达到116.70亿美元，同比上涨19.8%。这款药物也将会在2029年专利到期。
面对两大重磅选手的专利到期问题，强生则通过开发替代疗法等措施、削减开支和开展业务重组，从各方面以来缓解冲击，同时通过在肿瘤、感染、心血管等多个领域的多元化布局，压注下一个百亿美元大单品。
BMS：支柱性资产面临仿制挑战
除了默沙东的Keytruda，百时美施贵宝和辉瑞的顶级药物也将在2028年面临专利到期。
表2 BMS近5年内专利到期的主要药物
Eliquis（阿哌沙班）是BMS与辉瑞合作开发的口服抗凝血药物，2024年创下了高达133.3亿美元的销售额。为维护其专利，仅2017年一年，BMS和辉瑞就联合向25家已向FDA申请批准其仿制药的公司提起了专利侵权诉讼。
O药，即Opdivo（纳武利尤单抗）是BMS最突出的资产，主要用于治疗多种癌症，包括黑色素瘤和非小细胞肺癌。为了延长专利保护期，BMS通过推出新剂型（皮下制剂）和新适应症开发，成功将Opdivo的专利保护期延长至2028年。
Revlimid则是一款免疫调节剂，主要用于治疗多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征。其核心专利在2019年过期，剩余大部分专利保护则于2022年结束。为了延长Revlimid的市场独占权，BMS通过与多家仿制药商达成和解协议，允许其在特定时间销售有限数量的仿制药，从而延长专利保护期至2025-2026年。
诺华：销售冠亚相继失去专利保护
表4 诺华近5年内专利到期的主要药物
2024年，Entresto销售额达78.22亿美元，较前一年同比上涨31%，稳坐诺华销冠。诺华则一直在积极保护Entresto，对包括Torrent等在内的多家仿制药制造商提起诉讼。
Cosentyx（苏金单抗）是一种全人源IgG1单克隆抗体，用于治疗中重度斑块性银屑病、银屑病关节炎（PsA）和强直性脊柱炎（AS）。2024年，Cosentyx销售额达61.41亿美元，较前一年同比上涨25%，位列诺华销量贡献第二。除拓展适应症外，诺华还通过优化产品特性保护其市场地位。
辉瑞：多款重磅产品接连到期
表5 辉瑞近5年内专利到期的主要药物
Prevnar 13即13价肺炎球菌结合疫苗，自2010年上市以来，一直是全球最畅销的疫苗之一。为应对专利到期，辉瑞不断拓展Prevnar（沛儿）系列产品的市场。
Ibrance（帕博西尼）则是一种口服CDK4/6抑制剂，2024年其销售额达43.67亿元，是辉瑞在肿瘤领域的重要收入来源之一。针对Ibrance专利到期的问题，辉瑞通过继续拓展其在肿瘤领域的研发管线、加强产品组合或联用，以延长产品的生命周期。
并购、布局、专利延期，多路径应对专利悬崖
面对专利悬崖，制药企业历来采用收购策略，通过买入创新药物较多的小型生物技术公司来填补产品管线。
例如，默沙东公司近期宣布接近以100亿美元收购伦敦生物技术公司Verona Pharma，这被视为应对Keytruda专利悬崖的重要举措。
与上一轮重大专利悬崖不同，这一次部分企业将目光投向中国寻找收购标的。它们通常购买中国以外地区的早期创新药物权利，然后自行进行后期试验，为西方监管机构提供全球数据。今年迄今为止，中国企业与美欧合作伙伴之间的许可交易价值高达350亿美元。
除了并购，制药企业还部署策略延长现有药物的专利保护期。AbbVie的Humira就是典型案例。该药基本专利于2016年到期，但AbbVie获得了132项其他相关专利，构建"专利丛林"，最后一批专利要到2034年才到期。2020年，AbbVie仅在美国就从Humira获得160亿美元收入。
2027-28年的专利悬崖可能更像"陡峭山坡"而非悬崖。即将专利到期的重磅药物几乎都是生物制剂——源自生物而非化学过程的输液药物，比药片更难复制。
生物类似药比仿制药更难进行逆向工程，受到不同法律约束。在美国，药剂师不能自动用生物类似药替代品牌药，价格下降幅度也不如仿制药那么陡峭。业内人士预估，生物类似药售价约为品牌药的一半，而仿制药通常只有原研药价格的10%至20%。
尽管美国在采用生物类似药方面远慢于欧洲，但这种情况可能很快改变。FDA已在加速生物类似药审批流程，特朗普最近的行政命令指示监管机构寻找进一步加速审批的方法。对于默沙东等企业而言，所有这些潜在政策变化只会增加其专利悬崖严重程度的不确定性。
来源：BIG生物创新社、华尔街见闻-许超
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