(第1项)

约30%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者表现为潜在可切除的早期疾病。表皮生长因子受体（EGFR）突变是NSCLC中常见的致癌驱动因素。奥希替尼（Osimertinib）是一种第三代不可逆口服EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），可强效且选择性地抑制EGFR敏感突变和EGFR T90M耐药突变。基于中观察到的无病生存期（DFS）和总生存期（OS）的统计学显著改善，辅助奥希替尼已成为切除术后EGFR突变NSCLC患者的标准疗法。

可切除NSCLC的治疗方案不断演变，新辅助治疗可通过降低术前疾病进展风险、改善手术和长期结局带来额外获益。新辅助或辅助化疗是可切除NSCLC的治疗选择，但其5年生存率仅比单纯手术提高约5%。然而，EGFR突变NSCLC中新辅助化疗的疗效证据有限，病理缓解率低（0%-4%的肿瘤达到MPR）。

近期关键III期研究显示，新辅助或围手术期免疫治疗联合化疗可改善病理和临床结局，确立了化疗-免疫治疗方案在可切除NSCLC中的地位。但这些研究大多排除EGFR突变患者，少数纳入的研究也未显示免疫治疗在EGFR突变亚组中的明确获益。因此，EGFR突变NSCLC中新辅助治疗的作用尚未明确。在此背景下，NeoADAURA研究应运而生，致力于填补这一领域的空白。近期相关研究结果发表于《JCO》，我们整理了主要内容供参看。

截屏来源：JCO

研究方法

NeoADAURA研究：是一项全球3期随机对照三臂研究，旨在评估新辅助奥希替尼±化疗对比单纯化疗治疗可切除EGFR突变II–IIIB 期NSCLC的病理和临床结局。患者按 1:1:1 随机分配至奥希替尼+化疗、奥希替尼、安慰剂+化疗组接受新。化疗方案为静脉培美曲塞（500 mg/m²）联合卡铂（AUC 5）或顺铂（75 mg/m²），由研究者根据当地实践选择。奥希替尼和安慰剂在联合化疗组中采用双盲设计，单药组采用开放标签、申办方盲法设计。随机分层因素包括疾病分期（II vs III）、种族（中国 vs 其他亚洲 vs 非亚洲）和 EGFR 突变类型（Ex19del vs L858R）。新辅助治疗后评估是否满足手术条件，手术计划在新辅助治疗开始后12周内完成（经申办方批准可延长1周）。所有接受手术或因非疾病进展原因未完成手术的患者进入EFS随访期，直至发生EFS事件；因疾病进展未手术者进入生存随访期。术后符合条件的患者可接受申办方提供的辅助奥希替尼。术后放疗和化疗可在辅助奥希替尼开始前进行。

研究设计

纳入标准：年龄≥18 岁，ECOG体能状态0-1分；经组织病理学证实为NSCLC，多学科团队评估为完全可切除（AJCC 第八版分期II–IIIB期）；携带EGFR敏感突变（19外显子缺失 [Ex19del]或21外显子L858R点突变）。

研究终点：主要终点为经盲态中心病理审查评估的主要病理缓解（MPR）率【定义为切除标本中肺原发肿瘤残留存活肿瘤细胞≤10%且切缘阴性（R0切除）】，次要终点包括无事件生存期（EFS）、病理学完全缓解（pCR）率、术中淋巴结降期等。

数据统计分析：计划样本量为约351例患者，假设安慰剂联合化疗组的主要病理缓解（MPR）率为20%，在双侧5%的显著性水平下，该样本量可提供约90%的检验效能，以检测奥希替尼联合化疗组和奥希替尼单药组的 MPR 率较对照组提升 20% 的差异。

研究结果

2021年1月11日至2023年12月26日，来自25个国家的358例患者随机分配至奥希替尼+化疗组（n=121）、奥希替尼单药组（n=117）、安慰剂+化疗组（n=120）。各组间基线特征均衡，中位年龄65岁，66%为女性，PS评分0分，71%从未吸烟，50%为III期疾病，1/3为N2期。

患者基线特征

1. 手术：新辅助治疗后，奥希替尼+化疗组、奥希替尼单药组和安慰剂+化疗组的手术率分别为92%、97% 和89%。安慰剂+化疗组6%因疾病进展未手术，含奥希替尼组均为1%。完成手术的患者中，分别有91%、95%、93%实现R0切除。从最后一剂新辅助治疗到手术的中位时间为3天，术后至辅助奥希替尼开始的中位时间为35天，91%的手术患者已开始辅助治疗。

手术情况1

手术情况2

2. 病理缓解：初步分析显示，与单纯化疗组（MPR=2%；95%CI 0-6）相比，奥希替尼+化疗组（MPR=26%；95%CI 18-34）和奥希替尼单药组（MPR=25%；95%CI 17-34）的MPR率均显示出统计学显著改善，相应的优势比（OR）分别为19.82和19.28（P值均<0.0001）。

pCR率，在奥希替尼+化疗组、奥希替尼单药组和安慰剂+化疗组中分别是4%、9%和0%。

MPR

病理缓解程度

3. 淋巴结降期：在基线N2期患者中，三组术后降期率（降至N0或N1）分别为：奥希替尼+化疗组为53%（95%CI 38%-68%；n=47）、奥希替尼单药治疗组为53%（95%CI 36%-69%；n=38）、单纯化疗组为21%（95%CI 9%-38%；n=34）。与单纯化疗组相比，奥希替尼+化疗组和奥希替尼单药治疗组对应的OR分别为4.77（95%CI 1.62-14.00）和4.18（95%CI 1.44-12.14）。

淋巴结降期

4. EFS：中期分析时，EFS数据尚未成熟（15%成熟度），与单纯化疗组相比，奥希替尼+化疗组HR=0.50（99.8%CI 0.17-1.41；P=0.04），未达到统计学显著性；另外，奥希替尼单药组HR=0.73（95%CI 0.40~1.35），由于既往比较未达到统计学显著性，未进行正式统计对比。随机化后奥希替尼+化疗组、奥希替尼单药治疗组和单纯化疗组的12个月EFS率分别为93%、95%和83%。

无事件生存期（EFS）

5. 安全性：在新辅助治疗期间，奥希替尼+化疗组、奥希替尼单药组和和单纯化疗组的≥3级全因不良事件（AEs）发生率分别为36%、13%和33%，导致治疗终止的AEs发生率分别为9%、3%和5%。未发现新的安全性问题。

安全性

小 结

1.在可切除、EGFR突变、II–IIIB期NSCLC患者中，新辅助奥希替尼±化疗的MPR率显著高于单纯化疗【联合化疗不能进一步提高疗效，但却增加了术前治疗毒性】，N2患者的淋巴结降期率超过50%【单纯化疗21%】，显示出强大的抗肿瘤疗效。MPR和淋巴结缓解与生存结局密切相关，支持其作为替代终点。

2.新辅助奥希替尼方案未对手术可行性和结局产生不利影响，90%以上患者完成手术，且R0切除率>90%，高于近期III期研究中化疗和化疗联合疫治疗的手术率（73%-83%）。

3.本研究将MPR为主要终点，在早期疾病中使用替代终点可缩小样本量并提前评估，但若不能转化为生存获益，研究意义将大打折扣。另外，本研究91%的患者都接受了奥希替尼辅助治疗，根据之前公布的，术后3年辅助靶向治疗很容易掩盖术前短周期的新辅助治疗疗效，增加将来EFS出现有意义差异的难度。

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