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识别熟悉的个体对于动物之间的适应性社交互动至关重要。然而，社交记忆所包含的多维度特性（特别是性别信息）仍有待阐明。

基于此，2025年7月5日，东京大学Teruhiro Okuyama研究团队在Science杂志发表了“Representation of sex-specific social memory in ventral CA1 neurons”揭示了腹侧CA1神经元对性别特异性社交记忆的表征。

作者发现，小鼠海马腹侧CA1区（vCA1）的神经元通过速率编码和基于θ振荡的时间编码两种方式，共同编码熟悉同类的身份和社交属性（特别是性别和品系）。利用光遗传学手段重新激活关于雌性个体的社交记忆会引发位置偏好，而对雄性则不会产生这种效应。破坏上游的海马背侧CA2区或内侧杏仁核会干扰对性别信息的表征以及社交记忆效价的性别差异。因此，vCA1神经元采用双重编码机制，将熟悉同类的身份和社交属性整合为一个完整的记忆表征。

图一 vCA1神经元对社交记忆中的身份信息和属性进行编码

为了研究vCA1神经元如何响应不同的熟悉同类个体，研究人员在6只成年雄性C57BL/6小鼠的vCA1区域植入高密度硅探针让它们探索实验场并与四只熟悉的同类互动。这四只小鼠分别为BALB/c和C3H品系的雌性和雄性（BF、BM、CF、CM）。通过分析互动时间与头部朝向，表明小鼠在与社交刺激互动时（尤其是在将鼻子探入社交舱时）积极参与实验。对vCA1神经活动的分析显示，存在一群锥体细胞在与特定小鼠及其社交属性（如性别和品系）互动时被激活。为了分类这些神经元对社交刺激的选择性反应，研究人员进行了分析识别出八种具有不同活动模式的神经元亚群。其中26%的神经元表现出显著的性别主效应，39%表现出显著的品系主效应，另有26%显示出性别与品系之间的非线性交互作用。根据其反应特征，研究人员将仅对性别或品系有显著主效应的细胞定义为“社交属性细胞”，而对两个因素及其交互作用均有显著效应的细胞定义为“社交身份细胞”。这些细胞在小鼠与其偏好对象互动时表现出显著增强的活动。电极准确植入了vCA1区域并避开了dCA2区域，使得社交相关细胞在整个腹侧海马的前后轴上均匀分布。相比之下，在dCA1记录到的对性别、品系和身份有反应的神经元明显更少。进一步分析表明，vCA1神经元群体活动中嵌入了非线性的社交记忆信息。随着小鼠接近社交刺激并将鼻子探入社交舱，身份分类器的解码准确率逐渐上升，这一趋势也出现在性别和品系分类器中。通过分析每个神经元在分类中的权重，研究人员发现性别和品系信息在锥体细胞中呈显著正相关。此外，性别细胞在解码性别信息方面比品系细胞更重要，而品系细胞在解码品系信息方面更具影响力。为了验证社交属性表征是否具有跨条件泛化能力，研究人员使用部分条件下（如仅与雌性互动）的数据训练分类器来区分BF与CF，并测试其在其他条件（BM与CM）下的解码能力。结果显示，性别和品系分类器在跨条件下的泛化表现均优于随机模型，但以雄性数据训练的品系分类器效果不如以雌性数据训练的效果。此前的研究也发现，vCA1神经元对雌性个体的反应多样性高于对雄性个体的反应多样性。

图二 vCA1中雌性社交记忆的再激活具有正向情绪价值

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作者结合了依赖活动的细胞标记技术和即早基因表达的免疫组织化学细胞标记技术捕捉社交记忆中性别表征的表达，。小鼠被注射了两种腺相关病毒（AAV）到vCA1区域：一种是表达四环素转录激活因子（tTA），由c-fos启动子驱动（AAV2-c-fos:tTA）；另一种是在没有多西环素（Dox）的情况下，通过四环素反应元件（TRE）调控表达组蛋白-绿色荧光蛋白（GFP）（AAV5-TRE:HTG）。这使得在第一次社交互动中被激活的神经元可以被遗传标记。对于第二次社交互动，使用c-Fos免疫染色来可视化激活的神经元。小鼠被分为三组：一组首先与雌性BALB/c小鼠互动，然后与雌性C3H小鼠互动（FF）；一组首先与雌性BALB/c小鼠互动，然后与雄性C3H小鼠互动（FM）；另一组则首先与雄性BALB/c小鼠互动，然后与雄性C3H小鼠互动（MM）。尽管所有组在第一次（组蛋白-GFP+，HTG+）和第二次（c-Fos+）互动中都表现出相似数量的活跃神经元，但与不同性别社交刺激互动的组（FM）显示出显著较低的双标记HTG和c-Fos神经元数量，以及HTG+神经元中双阳性神经元的比例降低。作者使用了一种光遗传条件位置偏好测试，将AAV9-TRE:ChR2-EYFP或AAV9-TRE:EYFP注入c-fos:tTA小鼠的vCA1区域并在其注射部位上方植入光纤。对与雌性同类相关的社交记忆印记进行光刺激，在测试后（第5天）以及在训练期间（第2至4天）诱导出正向强化效应和实时位置偏好（RTPP）。这种对社交记忆再激活的性别差异效应在使用雌性和雄性BALB/c小鼠标记印记时均能观察到。当使用雌性小鼠作为实验对象时，激活雌性社交记忆印记同样诱导了条件位置偏好。为了探究雌性社交记忆印记是否特异性地代表一只雌性小鼠，而不是仅仅编码一般性的正向情绪，作者利用了雄性小鼠对熟悉雌性减少超声发声（USVs）的倾向。用ChR2标记了一个雌性社交记忆印记，并在至少24小时后对其进行光遗传激活，此时让实验对象面对一个熟悉的（印记标记的）或新的雌性小鼠，同时记录了雄性实验小鼠发出的USVs。只有在激活印记并面对熟悉雌性时，USVs的数量和总持续时间才显著减少。

图三 MeA对于社交记忆中性别的表征是必要的

内侧杏仁核（MeA）中的神经元对社交刺激表现出性别差异性的反应，从而实现对不同社交行为的通路特异性调控。为了研究MeA在塑造社交记忆中性别特异性表征方面的作用，作者通过向c-fos:tTA小鼠双侧MeA注射病毒实现了MeA神经元的遗传性损毁。在注射病毒5周后，腹腔注射DT导致MeA中GFP+神经元显著减少。MeA损毁一周后，小鼠表现出对雌性的偏好降低，并在社交识别记忆方面出现轻度缺陷。与dCA2实验类似，在c-fos:tTA小鼠的双侧vCA1中注射AAV5-TRE:HTG后，进行了依赖活动的双细胞标记实验。与dCA2损毁小鼠的结果相似，MeA损毁后各组中HTG+ c-Fos+双阳性神经元的数量保持相当，且双阳性神经元在HTG+神经元中的比例也未发生变化。为了评估MeA在社交记忆性别特异性情绪价值中的作用，在MeA损毁后作者进行了光遗传条件位置偏好测试。与dCA2损毁的结果类似，当标记并激活雄性社交记忆时，MeA损毁诱导了条件位置偏好。此外，在MeA损毁的雄性实验小鼠中，活体雄性小鼠也能引发CPP。

图四 全文摘要图

总结

该研究揭示了大脑海马腹侧CA1区在性别特异性社交记忆中的关键作用。研究人员发现，该区域存在对特定性别个体产生选择性反应的神经元群体，这些神经元在社交识别任务中被激活，并直接影响小鼠对特定性别个体的记忆能力。这一发现不仅拓展了对海马功能的认知，揭示了性别差异在社交记忆中的神经基础，也为理解社交障碍类疾病（如自闭症、社交焦虑等）的性别差异提供了新的理论依据和研究方向。

文章来源

DOI: 10.1126/science.adp3814