李志铭教授：初治cHL治疗曙光——替雷利珠单抗联合方案显著减少化疗暴露，疗效与安全性俱佳|初治|单抗|放疗|新适应症|替雷利珠|李志铭|治疗

导读

经典霍奇金淋巴瘤（cHL）是一种少见的累及淋巴结及淋巴系统的恶性肿瘤1。随着对疾病的认识加深及新药的临床应用，cHL患者生存得到改善1。但目前，一线治疗广泛使用的ABVD（多柔比星、博来霉素、长春花碱和达卡巴嗪）1,2方案治疗具有不良预后因素的早期及晚期cHL患者的预后仍不理想，约10-20%的早期患者和20-30%的晚期患者在一线治疗后出现复发或难治3。

PD-1单抗替雷利珠单抗于2019年国内获批用于治疗复发/难治cHL患者，并在后续被CSCO指南推荐用于复发/难治cHL患者。基于其良好疗效和耐受性4，研究者开展了PD-1单抗治疗初治cHL患者的相关探索。医脉通诚邀中山大学肿瘤防治中心李志铭教授，分享其在霍奇金淋巴瘤（HL）诊疗领域中开展的相关研究进展，并对替雷利珠单抗一线治疗cHL前景发表真知灼见。

专家简介

李志铭教授

中山大学肿瘤防治中心内科教授主任医师博士生导师
中国老年保健协会肿瘤免疫治疗专业委员会主任委员
广东省临床医学学会头颈肿瘤综合治疗专业委员会主任委员
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)抗淋巴瘤联盟副秘书长、常委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会秘书长、常委
中国临床肿瘤学会(CSCO)头颈肿瘤专家委员会常委
中国抗癌协会青年理事会常务理事
中国医药教育协会淋巴瘤分会常委
中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会中枢神经系统淋巴瘤学组副组长
广东省中西医结合学会肿瘤免疫专业委员会副主任委员
广东省健康管理学会生育力保护专业委员会副主任委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会常委
广东省临床医学学会咽喉肿瘤专业委员会常委
广东省精准医学应用学会淋巴瘤分会常委
广州抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

医脉通：近年来，随着对cHL认识的加深以及新药的临床应用，患者生存得到改善，但仍有部分患者陷入复发/难治的泥淖。请您结合临床经验，谈谈cHL患者的治疗现状，有哪些亟需改进的问题？

李志铭教授

中山大学肿瘤防治中心

既往临床上对cHL通常采用传统化疗方案，期望使患者获得长期生存。基于近年来发现cHL的总体疗效尚可，初治cHL患者的治疗目标为治愈，同时在不影响疗效的情况下尽可能减轻治疗相关毒性，降低早期及晚期并发症的发生风险1,2。临床上通常采用综合治疗及个体化治疗的原则，依据分期及有无预后不良因素进行分层治疗，对于预后良好组，2~4周期ABVD化疗联合放疗是标准治疗；对于预后不良组，4周期ABVD方案化疗联合放疗是标准治疗1,2。

许多cHL患者可以通过标准治疗治愈，但存在潜在的长期并发症风险和略高的cHL复发风险5。比如在晚期cHL患者中ABVD方案耐受性尚可，长期毒性较低，但疾病缓解率低、复发率较高；若采用更高强度化疗，如升级的BEACOPP（博来霉素、依托泊苷、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱、丙卡巴肼、泼尼松）虽改善了缓解率和无进展生存期（PFS），但毒性大，也增加了并发症风险3,5。因此，针对初治早期预后不良与晚期cHL患者亟需探索高效低毒方案，以进一步降低复发和并发症风险。

PD-1单抗、维布妥昔单抗（BV）等新药的加入为cHL治疗带来新的希望。一项研究回顾性分析了国内一家医疗中心2004年至2023年12月共804例新诊断的HL患者的诊疗情况，研究表明在一线2个治疗周期后，PET/CT用于早期反应评估的比例从2012年前的36.9%增加至97.4%。在治疗方案选择方面，ABVD仍然是主要的一线治疗方案（n=684，85.1%），而BV或PD-1单抗联合AVD的应用从0上升到25.4%（108/425），2019年后，放疗在一线应用略有下降（43% vs 34.4%）6。

医脉通：替雷利珠单抗于2019年国内获批用于复发/难治cHL患者的治疗，临床应用也逐渐广泛。您团队正在进行一项多中心、非随机、开放性Ⅱ期临床研究，关于PET/CT指导下替雷利珠单抗联合AVD治疗初治晚期cHL患者，请您为我们分享一下您开展此项研究的初衷？

李志铭教授

中山大学肿瘤防治中心

随着替雷利珠单抗复发/难治cHL适应症的获批，CSCO指南以及NCCN指南也将其推荐用于复发/难治患者的治疗2，有研究表明替雷利珠单抗单药在复发/难治cHL中总缓解率为87%，完全缓解率为63%7。去年一项发表于新英格兰医学杂志的研究报告了关于PD-1单抗+AVD对比BV+AVD方案治疗cHL患者的疗效，结果显示PD-1单抗联合AVD方案具有更优的PFS（p<0.001）8。

我团队前期也开展了一项关于PD-1单抗（包括四种药物，62.9%为替雷利珠单抗）联合AVD一线治疗早期预后不良和晚期cHL患者疗效与安全性的回顾性研究，其中对照组为ABVD方案3。共172例患者纳入分析队列，39%为Ⅱ期预后不良患者，61%为晚期患者，其中35例患者接受了PD-1单抗+AVD治疗，137例患者接受了ABVD3。2个治疗周期结束时PD-1单抗+AVD组85.7%的患者达到完全缓解（CR），ABVD组为63.5%（p= 0.012）；对两组进行倾向得分匹配（PSM）后两组的CR率仍存在显著差异（86.7% vs 63.8%，p=0.049）3。安全性方面，与PD-1单抗+AVD方案相比，ABVD方案白细胞减少和中性粒细胞减少的发生率更高3。

PD-1单抗单药治疗的真实世界临床数据同样值得关注，因此我们团队过去发表了一项关于替雷利珠单抗单药一线治疗早期cHL患者的疗效与安全性的回顾性研究，此项研究共纳入23例患者9。疗效方面，替雷利珠单抗单药治疗结束时，22例（95.7%）患者达到了客观缓解，16例（69.6%）患者实现CR；在6例部分缓解（PR）患者中，2 例患者接受了 4个周期的ABVD化疗后行受累野放疗（IFRT），1例患者接受了4个周期的替雷利珠单抗联合AVD治疗后行IFRT，其余3例仅接受IFRT9。1例患者治疗后出现疾病进展（PD）接受了4个周期ABVD化疗并接受IFRT，所有患者在所有治疗结束时均获得 CR。中位随访时间为21.3个月，估计的2年PFS率和2年OS率分别为95.65%和100%，安全性方面，未报告严重的AE9。

基于替雷利珠单抗在一线治疗探索阶段取得的积极结果，我团队开展了这项多中心、非随机、开放性Ⅱ期临床研究，关于PET/CT指导下替雷利珠单抗联合AVD治疗初治晚期cHL患者。

医脉通：我们注意到您团队已经在2023年发布这项Ⅱ期研究的中期分析结果，请您解读一下具体数据以及当前进展？

李志铭教授

中山大学肿瘤防治中心

我团队于2023年国际恶性淋巴瘤会议（ICML）口头报告了这项研究的中期分析结果，研究纳入了Ⅱ期预后不良和Ⅲ期的cHL患者，入组患者首先接受2个周期的替雷利珠单抗单药治疗，而后进入PET-CT评估（PET-2），CR患者继续接受4个周期的替雷利珠单抗单药治疗，PR患者接受4个周期的替雷利珠单抗+AVD联合治疗，PD患者或疾病稳定（SD）患者退出研究接受其他治疗。治疗6个周期后，进行PET-CT（PET-3）评估，仍未达PR的患者额外接受2个周期的替雷利珠单抗AVD联合治疗。研究的主要终点是PET-2的CR率，次要终点包括总缓解率（ORR）、PFS、总生存期（OS）和安全性事件。

截至2023年2月27日，共纳入28例初治cHL患者，所有患者接受了至少2个周期的替雷利珠单抗单药治疗和PET-2疗效评价10。疗效方面，PET-2后CR率为28.6%，ORR为96.4%（27/28）；PET-3后，21例患者完成治疗，7例患者仍在治疗过程中，共19例（90.5%，19/21）患者达到CR，1例患者达到PR。安全性方面，患者耐受性良好，未出现治疗相关的严重不良事件（SAE）或死亡，免疫相关AE主要集中在1/2级，3/4级血液学毒性主要发生在联合治疗期间10。

目前此项研究共入组了31例患者，均至少完成PET-2。疗效方面，90.3%患者获得CR，其中10例患者仅接受了PD-1单抗治疗；15例患者仅联合4疗程AVD化疗后获得CR；3例患者没有减少化疗次数。在CR患者中，10例患者仅接受了PD-1单抗治疗，8例患者末次随访前仍处于CR状态，完全避免了化疗。另外15例患者仅联合AVD 4疗程化疗后获得CR，达到了减少化疗暴露的目的。安全性方面，入组患者总体耐受性良好，与免疫相关的不良反应多集中于1/2级，血液学不良事件主要发生于联合治疗期间，未发生治疗相关SAE与死亡。

医脉通：最后请您基于PD-1单抗联合方案在cHL一线治疗中的积极结果，对未来初治cHL治疗作出展望。

李志铭教授

中山大学肿瘤防治中心

我团队目前的临床试验结果显示，替雷利珠单抗联合AVD治疗方案治疗初治cHL患者的疗效与安全性良好，颇具一线治疗潜力。目前研究仍在随访中，期待在后续分享最新研究进展。早期预后不良和晚期cHL患者或许可在未来获益于替雷利珠单抗联合方案，减少化疗暴露周期，减轻化疗毒性，同时降低复发风险，也期待后续更多深入研究证实这类方案的疗效与安全性。

参考文献：