慢性疼痛是类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）最常见、最困扰患者的临床症状之一，但目前的治疗手段仍难以针对其潜在的神经免疫机制实现有效控制。近日，浙江中医药大学温成平教授团队在国际期刊 Journal of Pharmaceutical Analysis 上发表题为《 Luteolin attenuates RA-associated chronic pain by targeting the LDHA/H3K9la/NFATC2 axis to suppress Th17 cell differentiation and central infiltration 》的研究论文，系统揭示了黄酮类天然化合物Luteolin（ 木犀草素 ）通过调控免疫代谢-表观遗传-神经炎症轴缓解RA相关慢性痛的机制，为RA疼痛管理提供了新的干预靶点与药理策略。
在RA的发病机制中，CD4⁺ T细胞的异常活化和炎症性Th17细胞的过度分化被认为是推动关节炎症和疼痛持续发展的核心因素。然而，目前缺乏有效干预手段来阻止其中枢浸润及炎性级联反应，导致慢性疼痛常成为RA治疗中最难缓解的问题之一。尽管Luteolin已被广泛报道具有抗炎和神经保护作用，其具体在RA慢性痛中的作用机制仍不清晰。
研究发现：Luteolin通过代谢-表观遗传轴缓解RA疼痛
研究团队采用胶原诱导性关节炎（CIA）小鼠模型和RA患者来源的CD4⁺ T细胞为实验系统，系统探索了Luteolin的镇痛机制。多组学分析（CUT&Tag、RNA-seq及代谢组）发现，Luteolin通过抑制乳酸脱氢酶A（LDHA）活性，减少糖酵解产生的乳酸，进而显著降低组蛋白H3K9乳酰化修饰（H3K9la）水平，进而下调NFATC2转录活性。NFATC2作为Th17细胞发育的关键转录因子，其表达下降可抑制Th17细胞的分化与脊髓中枢浸润，最终减轻神经胶质细胞的激活和疼痛反应。
机制解析：NFATC2–PRKCE–STAT3轴调控Th17致病性
进一步研究揭示NFATC2是Th17细胞致病性形成的核心上游因子。其通过激活蛋白激酶Cε（PRKCE）–STAT3通路，增强Th17细胞中RORγt及IL-17A表达，并促进其趋化因子（如CCR6/CCL20）介导的中枢迁移。在NFATC2敲低模型中，PRKCE–STAT3空间协同显著受阻，而NFATC2过表达则可恢复Th17细胞的分化与迁移能力。Luteolin则通过靶向LDHA并抑制NFATC2转录，实现对该信号轴的阻断，从源头上缓解Th17驱动的中枢神经炎症。
创新点：首次明确H3K9乳酰化参与NFATC2转录调控
本研究首次证实糖酵解产物乳酸通过调控组蛋白H3K9la修饰参与NFATC2的转录激活，构建了“代谢产物–表观修饰–转录因子–细胞分化”的完整信号通路图谱。Luteolin可通过多层面干预该通路，打断Th17细胞的炎性程式，并实现从外周到中枢的抗炎镇痛效应。
临床相关性与前景
在人类RA患者来源的CD4⁺ T细胞中，Luteolin同样显著抑制了LDHA表达、H3K9la水平及NFATC2转录活性，证实其具有良好的转化潜力。此外，分子对接、表面等离子体共振与分子动力学模拟进一步验证了Luteolin与LDHA之间的高亲和结合，提供了潜在结构基础。
结论
温成平教授团队的研究清晰地展示了Luteolin通过 抑制LDHA介导的糖酵解–组蛋白乳酰化–NFATC2信号轴 ，干预Th17细胞的分化与中枢迁移，从而有效缓解RA慢性关节疼痛。该发现不仅拓宽了我们对RA疼痛机制的理解，也提出了靶向免疫代谢与表观调控的新治疗策略，为中药活性成分的现代药理研究提供了范例。
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