前言
目前，以介入治疗，包括经肝动脉化疗栓塞（TACE）、肝动脉灌注化疗（HAIC）、消融治疗等为代表的局部疗法是原发性肝癌常用的治疗方式。随着医学研究的发展，靶向治疗、免疫治疗、以及不同疗法的综合治疗模式成为近年来肝癌临床研究的重点。本期为大家分享由苏州大学附属第二医院张健医师提供的一例肝癌患者，经介入治疗联合系统治疗后，疾病进展为晚期肝癌，采用阿得贝利单抗治疗，2月后实现疾病缓解（PR），免疫治疗停药后至今仍持续获益的病例，并特邀苏州大学附属第二医院白旭明教授进行点评，希望为临床诊疗提供参考。
病例点评专家
白旭明 教授
苏州大学附属第二医院介入科副主任，主任医师，硕士生导师
江苏省研究型医院学会胃肠肿瘤MDT专业委员会常务委员
中国医药教育协会介入微创治疗专业委员常务委员
中华结直肠癌MDT联盟江苏分盟苏州分会常任委员
江苏省医学会介入医学分会疼痛介入学组成员
中国医药教育协会医疗器械管理专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤血管病学专业委员会委员
苏州市医学会介入放射学专业委员会委员
苏州市医师协会介入分会副会长
苏州市中西医结合学会介入治疗专业委员会副主任委员
教育部“十二五”普通高等教育本科国家及规划教材《影像诊断学》（第4版）编委，《静脉输液港的植入与管理》副主编，参编《植入式给药装置介入专家共识（2019版）》、《消化道肿瘤完全植入式给药装置临床应用中国专家共识及操作指南（2019版）、上臂完全植入式静脉输液给药装置临床应用专家共识（2022版）和《肺部肿瘤微波消融治疗案例精选》, 获省地奖项目7项
病例分享专家
张健 医师
主治医师，苏州大学附属第二医院介入科，博士在读
苏州中西医肝病委员会委员
苏州医学创新性研究协会肝病组组员
中国卫健委首届介入手术大赛第一名
擅长肝癌，肺癌等实体恶性肿瘤的介入治疗，各种静脉通路的开通及子宫肌瘤腺肌症的介入治疗
发表SCI3篇，国内期刊论文数篇。
病例资料
一
基本情况
患者男，69岁
2016年B超提示肝占位，甲胎蛋白（AFP）＞12000μg/ml，CT提示肝癌
乙肝病史30余年
Child-Pugh：6分，PS评分0分
2016-06-29，CT可见肝右叶占位，动脉期呈现不均匀强化及假包膜征，静脉期表现为快进快出状态，考虑肝细胞肝癌。
图1 基线影像学检查
二
临床诊断
肝癌，CNLC：Ib期，BCLC：A
三
治疗经过
➤ 2016-06-29、2016-07-26 TACE，方案：碘油+表柔比星（2:1）+明胶海绵（20ml+6ml）
图2 术中肝动脉造影可见肿瘤染色明显
图3 栓塞结束后可见病灶碘油沉积可
图4 2016-08-24 MRI提示肝脏病灶无活性
➤ 2016-08-25 AFP 39.63ng/mL
图5 2016-08-26 消融术中图像
➤ 2016-10至2021-12月 TACE 6次；2016-10至2021-11月 消融4次
➤ 2016-10-08 复查AFP 28.58ng/mL
➤ 2016-10-10复查MRI，行CT提示肝左叶存在新发病灶，mRESIST：部分缓解（PR）
图6 2016-10-10 MRI复查结果
图7 2016-10-12消融
➤ 2021-11-30复查AFP 11.2ng/mL，PIVKA-Ⅱ异常凝血酶原 690.9mAU/mL
图8 2021-12-01，MRI提示肝脏多发强化灶，考虑系肝内转移
➤ 2021-12-01 HAIC、2022-01-21 HAIC，方案：FOLFOX动脉灌注48小时
图9 HAIC术中肝动脉造影影像
➤ 2022-02-09，行MRI提示肝脏多发强化灶，考虑系肝内转移，肿瘤进展，口服仑伐替尼 12mg QD。
图10 2022-02-09 MRI复查结果
➤ 为行肝移植，术前完善PET-CT提示直肠恶性肿瘤，遂暂停移植手术。
图11 PET-CT检查
➤ 行乙状结肠癌切除术后，结肠肿瘤痊愈。
图12 2022-03-18行MRI提示肝脏多发强化灶，考虑系肝内转移，肿瘤进展
➤ 2022-03-28, 确定肝内为肝细胞肝癌诊断后，给予HAIC（FOLFIRINOX方案+信迪利单抗）
➤ 2022-07-18，AFP：32.5 ng/mL，PIVKA-II：77 mAU/mL
图13 2022-07-18 MRI提示肝内病灶明显坏死
➤ 2023-01-04，血小板：35×109/L，考虑与免疫相关，给予升血小板治疗。
➤ 2023-01-10，血小板升至67×109/L。
➤ 2023-01-09，AFP：44.5 ng/mL，PIVKA-II：1200 mAU/mL，mRESIST：疾病进展（PD），血小板：67×109/L，阿得贝利单抗治疗。
图14 8次HAIC后行MRI提示肝内病灶进展
➤ 2023-03-13，AFP：28.5 ng/mL，PIVKA-II：100 mAU/mL，PS：0，mRESIST：PR ，血小板：65×109/L。
图15 2023-03-13 MRI提示肝内病灶明显好转
➤ 自2022年3月开始，免疫治疗18个月，最后一次随访，患者疾病控制良好。
病例小结
本例肝癌（CNLC：Ib期，BCLC：A）患者自2016-06-29开始接受TACE治疗，2016-10 评估为PR。此后多次接受 TACE与消融治疗。2022-02，肿瘤进展，口服仑伐替尼 12mg QD。期间发现直肠恶性肿瘤，行乙状结肠癌切除术后，结肠肿瘤痊愈。2022-03疾病再次进展，此后行HAIC，疾病进展，2023-01-09采用阿得贝利单抗治疗。2023-03 评估为PR，免疫治疗18个月，疾病控制良好。治疗期间，肿瘤标志物呈下降趋势。
专家点评
肝细胞癌（HCC）是一种常见且预后较差的恶性肿瘤，手术切除是治疗早期HCC的首选方法，然而不足30%的HCC患者在初诊时适合根治性治疗。介入治疗、系统治疗在HCC患者的治疗过程中发挥重要的作用1。众所周知，介入治疗创伤小，可重复。其中，TACE治疗是在栓塞肝动脉的同时局部注射化疗药物以达到治疗效果。随着医学研究的发展，越来越多的治疗方法逐步纳入指南中，如HAIC、靶向治疗、免疫治疗，以及不同疗法的综合治疗等。研究表明，与单一疗法相比，联合疗法能提供更好的治疗疗效2。
有研究发现，肿瘤细胞通过逃避免疫监视或抑制免疫活性细胞的激活（免疫抑制）而不断增殖。免疫治疗可通过诱导肿瘤细胞产生特异性免疫反应，从而更准确地识别并杀灭肿瘤细胞，提高肝癌患者的生存2。近年来，免疫检查点抑制剂的发展迅速，其联合局部介入治疗激起了科学界的研究兴趣。在一项回顾性研究中，TACE联合PD-1抑制剂治疗后，客观缓解率（ORR）为35.3%，中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为6.1个月和13.3个月，实现了有效的肿瘤控制并提高了患者的生存率3。
目前，国内已上市多种免疫检查点抑制剂，其中阿得贝利单抗是全新一代PD-L1抑制剂，其抗体类型为IgG4抗体，无ADCC和CDC效应，并进行了FC段AA突变改造，去除和巨噬细胞表面FCγR结合的能力，消除ADCP效应，抗体更纯净、耐受性更优。阿得贝利单抗独特的理论基础为其与化疗、靶向治疗、TACE、HAIC、消融等多种治疗策略的序贯/联合提供了前提，也为该病例中患者能持续从阿得贝利单抗治疗中获益准备了充分的条件。本例肝癌患者，经介入治疗（TACE、HAIC、消融）联合系统治疗后，疾病进展为晚期肝癌，采用阿得贝利单抗治疗，2月后实现PR，免疫治疗18个月停药仍持续获益。这为HCC患者提供了一种新的、有潜力的治疗方案。需要注意的是，多种介入治疗方案可能引起患者血小板降低，影响患者治疗，但经过科学管理，该不良反应可控可管理。
总体而言，随着对肝癌领域的不断探索，肝癌治疗已不再局限于靶向治疗、介入治疗和免疫治疗等单一疗法，而是朝着多学科综合治疗模式方向发展。另外，鉴于HCC的异质性，部分人群对介入治疗和相关药物呈现耐药性，且不同药物联用的治疗效果不一，未来需针对不同特征的人群开发不同性质的新药物，探索更多治疗方式，并实现个体化治疗，以获得更好的治疗反应和生存优势，更好地指导临床选择合适的治疗方法。
参考文献：
袁振刚, 叶胜龙. 肝细胞癌系统治疗策略：现状和前景 . 中华肝脏病杂志, 2024, 32(6) : 565-571.
肖正芳, 郑游冰,邓飞燕,等. 基于TACE联合治疗原发性肝细胞癌的研究进展. 介入放射学杂志,2024,33:688-692.
Zhang JX, Chen P, Liu S, et al. Safety and efficacy of transarterial chemoembolization and immune checkpoint inhibition with camrelizumab for treatment of unresectable hepatocellular carcinoma . J Hepatocell Carcinoma . 2022 Mar 31:9:265-272.
撰写：Robert
审校：Robert
排版：Sophia
执行：Faline
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