Science：一篇「分子胶」封面论文|science|分子胶|受体|基序|底物|蛋白|论文|靶点

7月3日，开发分子胶降解剂（MGD）的明星公司Monte Rosa Therapeutics在Science杂志以封面论文的形式发表了一项突破性成果。

来源：Science

这篇题为“Mining the CRBN Target Space Redefines Rules for Molecular Glue-induced Neosubstrate Recognition”的论文详细介绍了Monte Rosa专有的人工智能（AI）和机器学习（ML）引擎如何发现可能被基于cereblon (CRBN)的降解剂所降解的广泛人类蛋白（跨越不同的蛋白结构及类别）。这一发现有望大大拓展分子胶降解剂的靶点空间。

来源：Science

简单来说，分子胶降解剂是一类可诱导E3泛素连接酶底物受体（substrate receptor）与靶蛋白之间新型相互作用（诱导两者接近），从而导致靶蛋白降解的小分子。

目前已知的分子胶降解剂是通过化学重定向cullin-RING ligases(CRLs)来发挥作用。CRLs是E3泛素连接酶中最大的一个家族，通过将底物受体和适配器蛋白围绕不同的cullin骨架进行组装，形成了超过250种CRLs。分子胶降解剂通常通过重定向CRL的底物受体(如CRBN或DCAF15)来发挥作用。

CRBN靶点空间扩展（来源：Science）

已知CRBN的新底物（neosubstrates）共享一种β发夹G-loop识别基序，这为探索更广泛的CRBN靶点空间带来了可能。该研究中，使用基于结构和表面匹配算法的计算挖掘方法，研究团队预测出人类蛋白质组中有超过1600个CRBN兼容的表面暴露G-loop样基序的蛋白。这些预测的G-loop分布在超250种结构域类型及近100种不同的靶点类别中。

新鉴定的β-发夹G-loop基序结构域类型（来源：Science）

这种方法不仅在人类蛋白质组中鉴定出了β-发夹G-loop，还发现了螺旋G-loop作为结构上独特的CRBN识别基序。

发现结构不同的螺旋G-loop基序（来源：Science）

此外，通过分子表面模拟机制，该研究还鉴定出了VAV1（一种在自身免疫和慢性炎症适应症中具有广泛治疗潜力的靶点）与CRBN结合的非典型新底物结合模式。这些发现不仅拓宽了CRBN的靶点空间，且重新定义了新底物识别规则。

该研究结果显著拓宽了Monte Rosa在免疫学、炎症和肿瘤学等领域的潜在治疗范围，该公司目前正在这些领域推进临床项目。

成立于2019年的Monte Rosa是开发分子胶降解剂的先驱公司之一，其药物发现引擎QuEEN™ (Quantitative and Engineered Elimination of Neosubstrates) 结合了人工智能引导的化学，多种化学文库，结构生物学和蛋白质组学，以进行分子胶降解剂的理性设计。

2023年10月，罗氏宣布与Monte Rosa达成合作，开发针对癌症和神经系统疾病的新型分子胶降解剂，交易首付款5000万美元，里程金20亿美元。

2024年10月，Monte Rosa又与诺华达成了全球许可协议，以推进VAV1靶向分子胶降解剂(包括 MRT-6160），交易首付款1.5亿美元，里程金高达21亿美元。

“发表在Science杂志上的里程碑发现将加速我们针对历史上不可成药靶点的first-in-class药物的研发，验证我们的QuEEN™平台开发下一代分子胶降解剂的力量。”Monte Rosa首席科学官Sharon Townson博士说道

参考资料：

[1]https://www.science.org/doi/10.1126/science.adt6736

[2]https://www.science.org/doi/10.1126/science.ady4446

[3]https://ir.monterosatx.com/news-releases/news-release-details/monte-rosa-announces-publication-science-key-insights-enable

[4]https://ir.monterosatx.com/news-releases/news-release-details/monte-rosa-therapeutics-announces-global-license-agreement

[5]https://ir.monterosatx.com/news-releases/news-release-details/monte-rosa-therapeutics-announces-strategic-collaboration-roche

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