撰文 | 风

生命在于运动。缺乏锻炼是多种疾病的危险因素，例如肥胖、肿瘤和代谢性疾病等（详见BioArt报道：；；；）。证据表明运动可以降低肿瘤风险，延长寿命，也能改善多种疾病的治疗效果（详见BioArt报道：；；；；）。因此，合理的锻炼一直是疾病治疗的推荐方式。多项研究表明锻炼抑制肿瘤生长且可以改善免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）（详见BioArt报道：），但其生物学机制仍然知之甚少。此外，运动也能改善肠道菌群和增强机体免疫力。尽管如此，锻炼是否可以通过改变肠道菌群促进抗肿瘤免疫并未被验证。

近日，美国宾夕法尼亚州匹兹堡大学医学院免疫学系Marlies Meisel团队在Cell上发表了文章Exercise-induced microbiota metabolite enhances CD8 T cell antitumor immunity promoting immunotherapy efficacy。该研究揭示锻炼通过增加肠道菌群甲酸水平，进而激活Nrf2信号促进CD8+T细胞介导的抗肿瘤免疫，为运动抗肿瘤提供新的理论依据。

首先，作者建立可以控制强度和持续时间的小鼠跑步机运动装置和方案，结合BRAFV600E 黑色素瘤皮下移植在小鼠中模拟锻炼抵抗肿瘤的动物模型。实验证实无论肿瘤移植前或后，4周的锻炼均可以限制肿瘤的生长并延长生存期。既往研究显示体育锻炼对多种免疫细胞均有影响【1-3】。为此，借助于Rag-/-小鼠和CD4/CD8的中和抗体，作者进一步发现锻炼的抗肿瘤效果依赖于CD8+T细胞。考虑到锻炼对肠道菌群的影响以及肠道菌群对抗肿瘤免疫的影响，作者直接检测上述小鼠的肠道菌群改变。16s rRNA测序发现锻炼显著影响肠道菌群的构成，例如丹丝菌科属和单球菌属等的扩增。粪便移植、无菌小鼠、抗生素清除菌群和共饲养实验表明锻炼引起的肠道菌群改变促进抗肿瘤效应。肠道菌群发挥作用可能通过本身的菌体成分或者菌群的代谢产物，作者发现肠道菌群的培养上清而不是经过加热杀死的肠道菌群具有相应的抗肿瘤表型和增强CD8+T细胞功能，提示锻炼引起的肠道菌群来源的代谢物具有抗肿瘤作用。随后，非靶代谢组学分析表明锻炼显著增加肠道菌群的一碳代谢，尤其是甲酸水平。锻炼小鼠血液以及肿瘤中甲酸含量同样升高。然而，在无菌小鼠中，运动并不能增加甲酸水平，进一步说明甲酸是肠道菌群代谢而来。那么，补充甲酸是否可以直接抗肿瘤？实验证实，200 mg/kg的甲酸灌胃（安全剂量）本身就可以限制多种肿瘤的生长并延长生存期，包括黑色素瘤、肠腺癌和淋巴瘤等。不仅如此，甲酸联合PD-L1抗体具有更好地治疗效果。体外实验表明甲酸并不能直接抑制黑色素瘤细胞生长，且在体内实验中，甲酸的抗肿瘤效应并不能在Rag-/-小鼠中复现，提示甲酸的抗肿瘤效果需要适应性免疫细胞。流式分析表明甲酸增加细胞毒性CD8+T细胞的增殖和效应分子表达。总之，这些结果表明运动通过影响肠道菌群组成增加甲酸水平，进而增强CD8+T细胞的效应功能介导的抗肿瘤效果。

紧接着，作者使用KEGG分析前述代谢测序，发现芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor，AhR）激活通路显著富集。尽管甲酸可以激活AhR，但作者发现甲酸的抗肿瘤作用并不依赖于AhR。既往研究发现AhR激动剂可以激活Nrf2【4,5】。因此，作者接下来探究Nrf2在运动诱导抗肿瘤效应中的作用。Nrf2抑制剂以及CD8+T细胞特异性敲除Nrf2均能显著抑制锻炼以及甲酸的抗肿瘤效果。此外，其他Nrf2激动剂，如特丁基对苯二酚（tert-butylhydroquinone，TBHQ），也具有和锻炼以及甲酸类似的抗肿瘤作用。RNA-seq和分子生物学实验表明甲酸可以上调STAT1、Eomes、T-bet和IRF8等信号，进而促进CD8+T细胞的活化、增殖和效应功能。

最后，作者检测甲酸在黑色素瘤患者中的作用。Meta分析指出粪便中甲酸代谢相关基因丙酮酸甲酸裂解酶（pyruvate formate lyase，pfl）的丰度与患者对ICIs治疗效果相关。另外，作者纳入ICIs治疗的黑色素瘤患者，发现血清高水平甲酸的患者比低水平患者生存期更长。分离上述甲酸高水平和低水平患者的粪便移植给小鼠后皮下瘤移植发现甲酸高水平的粪便移植组小鼠肿瘤变小，并具有更明显的细胞毒CD8+T细胞反应。这些结果表明肠道菌群来源的甲酸可以作为抗肿瘤免疫反应强度的标志物并支持甲酸作为治疗黑色素瘤的潜在药物。

综上所述，这项研究进一步揭示运动辅助抗肿瘤的生物学机制。锻炼通过影响肠道菌群组成增加甲酸水平，后者激活Nrf2信号通路促进CD8+T细胞的增殖和效应功能进而发挥抗肿瘤效果。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.06.018

制版人： 十一

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