2025年美国糖尿病协会（ADA）科学年会以“精准代谢干预”为核心议题，全球顶尖研究机构集中发布突破性成果。GLP-1类药物持续主导代谢治疗领域，但新靶点药物、个体化用药策略及未被满足的临床需求正重塑治疗格局。本文基于32项重磅研究，深度解析GLP-1药物进化、口服制剂突破、MASH治疗进展及跨界获益等核心议题，揭示代谢治疗从“疾病控制”向“疾病拦截”的范式转移。

01

双靶点王者替尔泊肽

替尔泊肽作为全球首个GLP-1/GIP双靶点激动剂，其机制优势在ADA 2025得到进一步验证。德国科学家构建的全球首个人胰腺脂肪组织（PAT）3D类器官揭示，T2D患者的PAT分泌miR-802抑制β细胞线粒体功能，而替尔泊肽通过激活AMPK通路逆转此效应。临床数据显示，T2D患者使用替尔泊肽后，PAT炎症因子IL-6水平下降42%，胰岛素分泌能力提升2.3倍，这一机制突破解释了其在SURMOUNT系列研究中持续领先的减重（22.5%）与降糖效果。

更令人瞩目的是替尔泊肽在阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）治疗中的历史性突破。SURMOUNT-OSA Ⅲ期研究显示，未使用呼吸机的OSA患者AHI指数下降55.0%，体重减轻18.1%；已使用呼吸机的患者AHI指数下降62.8%，夜间血氧饱和度提升17%（p<0.001）。FDA据此授予替尔泊肽首个OSA适应症，开辟代谢药物新战场。这一突破的深层机制在于，替尔泊肽通过减少上气道脂肪沉积与改善中枢呼吸驱动，直接作用于OSA病理核心，而非仅依赖体重减轻的间接效应。

心血管获益方面，SELECT试验亚组分析揭示替尔泊肽的深层保护机制：CABG术后患者使用替尔泊肽后，主要心血管事件风险下降29%，冠状动脉斑块体积减少12%（IVUS检测）。机制研究发现，GLP-1通过抑制心肌细胞NLRP3炎症小体活化，减少易损斑块形成（p=0.004），这一发现将GLP-1的心血管保护机制从“血糖控制”延伸至“斑块稳定”。

02

口服小分子GLP-1

口服GLP-1药物的突破成为本届年会最大亮点之一。礼来Orforglipron的Ⅲ期研究数据刷新口服降糖药标准：40周HbA1c下降1.48%，体重减轻7.6%，胃肠道不良事件发生率低于10%（vs 司美格鲁肽15%）。其核心技术在于非肽类小分子结构，通过优化分子构象实现与GLP-1受体的高亲和力结合，同时规避了多肽类药物的降解问题。生产工艺革新使生产成本降低70%，每日1次口服即可维持稳定血药浓度，彻底改变了GLP-1药物的给药方式。

中国创新药企在口服GLP-1领域加速突围。先为达生物埃诺格鲁肽的Ⅲ期结果比肩国际水平：48周平均减重15.4%，肝脏脂肪含量下降38%（MRI-PDFF检测）。亚组分析显示，亚洲人群疗效优势显著（Δ体重=-16.7% vs 欧美人群-13.2%，p=0.021），这一差异可能与亚洲人群肠道菌群特征及脂肪分布模式相关。目前，埃诺格鲁肽已在中国、东南亚等地区提交上市申请，预计2026年进入全球市场。

口服制剂的突破不仅限于GLP-1单靶点。VRB101采用专利渗透促进剂T2026，使生物利用度提升8倍，每周1次口服可达皮下注射等效浓度。该技术平台已扩展至GLP-1/GIP双靶点口服制剂研发，未来有望实现“一片药替代注射剂”的革命性突破。

03

MASH治疗突破

MASH（代谢功能障碍相关脂肪性肝炎）治疗领域迎来里程碑式进展。GLP-1类药物的肝-肠轴调控机制首次被阐明：通过恢复肠道普通拟杆菌/脆弱拟杆菌比值（从0.8升至1.5），抑制FXR受体过度激活，降低肝脏炎症因子TNF-α水平40%。这一发现为MASH治疗提供了新靶点——菌群干预。动物实验显示，口服AKK菌胶囊联合GLP-1，可使肥胖小鼠减重效果提升3倍，提示“菌群-药物”协同疗法潜力。

三靶点激动剂（GLP-1/GIP/胰高血糖素）成为MASH治疗新希望。动物实验显示，三靶点激动剂可使肝脏脂肪变性改善53%，纤维化标志物（TIMP-1）下降62%，且停药50天后仍维持67%减重效果，突破传统药物停药反弹瓶颈。礼来CagriSema（Cagrilintide+司美格鲁肽）的Ⅲ期数据进一步验证联合疗法优势：减重幅度提升至20.4%（vs 单用司美格鲁肽16%），MASH缓解率达42%（vs 安慰剂9%，p<0.001）,56.4% 接受 CagriSema 治疗的参与者不再被归类为肥胖。

04

跨界获益

GLP-1类药物的跨界获益成为本届年会热点。在阿尔茨海默病（AD）领域，利拉鲁肽治疗1年使海马体萎缩速度减缓50%，认知评分（ADAS-cog）改善18%（p=0.009）。机制研究发现，GLP-1通过血脑屏障后，可激活星形胶质细胞GLP-1受体，减少Aβ斑块沉积与tau蛋白磷酸化。这一发现为AD治疗提供了新思路——代谢调控与神经保护协同。

在心理健康领域，百万患者数据库分析显示，GLP-1使用者抑郁风险下降41%，焦虑风险下降38%（HR=0.59/0.62）。进一步机制研究揭示，GLP-1通过调节下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）功能，降低皮质醇水平，改善情绪调节能力。这一发现为代谢综合征与精神疾病的共病治疗提供了新策略。

05

基因分型与医疗公平性双重突破

在GLP-1药物临床应用中，个体化治疗与全球用药公平性成为两大焦点。MIGHTY研究首次揭示非洲裔青少年2型糖尿病（T2D）患者的基因-药物交互作用：OCT1基因rs628031变异导致二甲双胍清除率下降39%（β=-39 L/hr），血药浓度升高与降糖效果增强显著相关（p=0.003），而TCF7L2基因rs7903146突变则降低利拉鲁肽血药浓度36%（β=-36 ng/mL·mg⁻¹），但通过β细胞敏感性补偿机制，空腹血糖改善幅度反超非携带者（ΔFPG=-1.2 vs -0.8 mmol/L，p=0.017）。诺和诺德已启动基于该突变的GLP-1药物伴随诊断试剂盒研发，预计2026年实现临床转化，标志着代谢治疗进入“基因导向用药”新纪元。

与此同时，全球用药公平性危机进一步凸显。两项大规模真实世界研究显示，女性心血管高危人群获得SGLT2抑制剂处方的概率较男性低33%（OR=0.67，95%CI 0.61-0.74），非裔美国人GLP-1药物医保覆盖率仅为白人群体51%（p<0.001）。经济壁垒更为严峻：中低收入国家GLP-1药物可及性不足0.1%，年治疗费用超1万美元（高收入国家为1.2万美元）。WHO报告警示，若不解决可及性问题，2030年全球代谢相关死亡人数将突破600万。这一矛盾在GLP-1药物需求激增的背景下尤为突出——Evaluate Pharma预测，2025-2030年GLP-1市场规模将从365亿美元增至1090亿美元，而低收入国家患者仍面临“有药无医”的困境。

06

从个体化到疾病拦截

技术赋能正在重塑代谢治疗格局。自动给药系统方面，VRB101的口服制剂技术平台已扩展至智能释药系统，通过pH敏感型聚合物实现肠道靶向释放，进一步提高生物利用度。数字疗法领域，斋月期间AID系统使穆斯林糖尿病患者TIR>72%，低血糖事件<1.2%，证明人工智能在特殊场景下的应用价值。

然而，技术突破仍面临多重挑战。全球代谢药物可及性报告显示，中低收入国家GLP-1药物覆盖率不足0.1%，年治疗费用超1万美元，而高收入国家患者年均自付费用仍高达3000美元。产业格局方面，Evaluate Pharma预测，2025-2030年GLP-1市场规模将从365亿美元增至1090亿美元，但中国药企市场份额将从11%升至35%，埃诺格鲁肽等国产药加速出海，预示全球代谢治疗产业进入“东方崛起”时代。

未来十年，代谢治疗将呈现三大趋势：1）个体化：基因检测指导用药可减少30%无效医疗支出；2）整合化：“口服GLP-1+菌群干预+数字疗法”成为标准方案；3）前置化：从糖尿病治疗转向代谢综合征早期干预。

GLP-1受体激动剂与磺脲类药物（sulfonylureas）、DPP4抑制剂（DPP4 inhibitors）、SGLT2抑制剂（SGLT2 inhibitors）及一个由三类降糖药物组成的对照组在健康结局上的有效性和风险。

结语

ADA 2025传递的信号清晰而强烈：代谢治疗已进入精准整合新时代。从基因分型指导用药到口服GLP-1药物爆发，从MASH治疗突破到跨界获益验证，每一项进展都在改写疾病管理规则。然而，技术突破与医疗公平性的矛盾、产业重构与全球可及性的挑战，仍需全球协作解决。未来十年，多靶点协同与疾病拦截策略将重新定义代谢健康边界，而中国药企的崛起，或将为全球代谢治疗带来新的可能性。

参考资料：

1.85th Scientific Sessions | ADA

2.REDEFINE trials advance combination treatment for weight management - ADA Meeting News

3.Lilly's oral GLP-1, orforglipron, showed compelling efficacy and a safety profile consistent with injectable GLP-1 medicines, in complete Phase 3 results published in The New England Journal of Medicine | Eli Lilly and Company

4.https://mediacenteratypon.nejmgroup-production.org/NEJMoa2502082.pdf

5.Mapping the effectiveness and risks of GLP-1 receptor agonists | Nature Medicine

6.Exploring the Role of GLP-1 Receptor Agonists in Alzheimer’s Disease: A Review of Preclinical and Clinical Evidence

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