中性粒细胞是人体免疫细胞占比最大的亚群（约50-70%），是抵御感染的“先锋队”。然而，肿瘤相关中性粒细胞（Tumor-associated neutrophils,TANs）作为肿瘤微环境的关键免疫组分，其高度异质性与免疫抑制性严重阻碍免疫治疗效果【1,2】。现有的诸多靶向策略尚未突破临床瓶颈，其核心难点在于人鼠中性粒细胞显著的物种差异性（小鼠中性粒约占10-25%），而常用的小鼠模型无法准确模拟人类中性粒细胞在肿瘤中的动态【4】，限制了研究成果向临床转化。此外，当前对TAN的小鼠与临床研究，多集中于对某种肿瘤微环境内中性粒细胞亚群的分析，而少见研究肿瘤对骨髓中性粒细胞发育过程的影响，使开发的中性粒细胞靶点缺乏普适性。
2025年7月15日，南京大学模式动物研究所 李颜 教授 团队， 南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心 魏嘉 教授团队 ，康奈尔大学医学院 Taha Merghoub 教授团队和新乡医学院医学技术学院 梁银明 教授团队， 在 Cell Research 杂志上发表题为 Human myelocyte and metamyelocyte-stage neutrophils suppress tumor immunity and promote cancer progression 的研究论文， 首次揭示了 幼粒及晚幼粒（myelocyte and metamyelocyte，MC & MM）阶段中性粒细胞 是天然具有免疫抑制性的 人类 中性粒细胞亚群，构建了支持人源中性粒细胞外周重建的新型人源化小鼠模型NCG- Gfi1 -/- ，提出了诱导MC & MM阶段中性粒细胞转分化的免疫治疗新 策略 。
研究人员发现健康人骨髓中处于 未成熟 中性粒细胞阶段的 MC & MM中性粒 细胞 相较于其他发育阶段的中性粒细胞，其 高表达ARG1/LOX1等多形核髓源性抑制细胞（Polymorphonuclear Myeloid-derived suppressor cells，PMN-MDSCs）标志物【5】， 可抑制T细胞增殖，表现出 天然 的 免疫抑制 性特征 。 在人源化肿瘤小鼠模型中，通过 过继转移人源MC & MM 中性粒细胞可显著加速肿瘤生长 ， 具有促肿瘤特性 。 此外，MC & MM中性粒细胞寿命更长，增强了其免疫抑制和促癌能力。 研究人员进一步通过多组学分析发现，MC & MM阶段中性粒细胞 也是 胃癌、胰腺癌等 多种肿瘤浸润中性粒细胞的主体。与人类不同的是，健康小鼠骨髓各个发育阶段的中性粒细胞不具有天然的免疫抑制性，而是在肿瘤微环境重塑下获得了免疫抑制力。依然不同于人体，小鼠瘤内中性粒细胞是以杆状及分叶核（band and segmented，BD & SC）阶段的成熟中性粒细胞为主体。
考虑到传统小鼠模型无法精准模拟人中性粒细胞在肿瘤微环境下的动态，研究人员在NCG免疫缺陷小鼠的基础上，敲除了调控中性粒细胞发育的关键转录因子 Gfi1 ，构建了NCG- GfI1 -/- 人源化（Human immune system, HIS）小鼠模型。该模型成功清除了小鼠中性粒细胞，实现了人源中性粒细胞在人源化小鼠外周血和肿瘤内的高效重建，并精准复现了肿瘤患者MC & MM细胞在骨髓和肿瘤浸润中性粒细胞占主体的特征。利用 新型NCG- GfI1 -/- HIS小鼠 ，研究人员也发现肿瘤信号会远程刺激骨髓中MC & MM中性粒细胞的扩增。
通过分析不同来源的，包含人中性粒细胞的单细胞测序数据集，团队鉴定出CD63和Galectin-3 ( LGALS3 编码) 可作为区分肿瘤患者MC & MM中性粒细胞的关键标志物，CD63和Galectin-3的高表达与多种肿瘤患者的不良预后相关。基于 MC & M M中性粒细胞 与单核细胞的转录组相似性，研究 人员发现 Flt3L 可诱导MC & MM中性粒细胞“转分化（transdifferentiation）”为单核样细胞（CD11b + CD14 + ） 。实验证实， MC & MM中性粒细胞转分化后形成的单核样细胞丧失了免疫抑制能力 。在新型 NCG- GfI1 -/- HIS肿瘤小鼠模型 中， 过表达Flt3L能显著减少肿瘤内MC & MM中性粒细胞浸润，降低其在骨髓中占比，并有效控制肿瘤生长；促MC & MM中性粒细胞转分化策略还能与免疫检查点阻断（Immune checkpoint blockade，ICB）疗法联用，增强抗PD-L1处理的疗效。
综上所述，本研究 首次系统阐明了人类中性粒细胞特定发育阶段（MC & MM）在肿瘤进展中的重要影响；所开发的NCG- GfI1 -/- HIS小鼠模型将为深入研究人源中性粒细胞在肿瘤及其他疾病中的作用提供强大平台。未来，针对MC & MM中性粒细胞的精准干预，有望成为提升肿瘤免疫治疗效果的重要突破口。
南京大学医学院模式动物研究所李颜教授 ， 南京大学医学院附属鼓楼医院魏嘉教授 ，康奈尔大学医学院Meyer Cancer Center主任Taha Merghoub教授和新乡医学院医学技术学院梁银明教授 为本文通讯作者。南京大学模式动物研究所刘威博士、南京大学医学院附属鼓楼医院施涛 博士 为本文共同第一作者。
https://www.nature.com/articles/s41422-025-01145-0
制版人： 十一
参考文献
[1] Ng LG, Ostuni R, Hidalgo A. Heterogeneity of neutrophils.Nat Rev Immunol.2019;19(4):255-265. doi:10.1038/s41577-019-0141-8
[2] Eruslanov E, Nefedova Y, Gabrilovich DI. The heterogeneity of neutrophils in cancer and its implication for therapeutic targeting.Nat Immunol.2025;26(1):17-28. doi:10.1038/s41590-024-02029-y
[3] Hidalgo A, Chilvers ER, Summers C, Koenderman L. The Neutrophil Life Cycle.Trends Immunol.2019;40(7):584-597. doi:10.1016/j.it.2019.04.013
[4] Eruslanov EB, Singhal S, Albelda SM. Mouse versus Human Neutrophils in Cancer: A Major Knowledge Gap.Trends Cancer.2017;3(2):149-160. doi:10.1016/j.trecan.2016.12.006
[5] Veglia F, Sanseviero E, Gabrilovich DI. Myeloid-derived suppressor cells in the era of increasing myeloid cell diversity.Nat Rev Immunol.2021;21(8):485-498. doi:10.1038/s41577-020-00490-y
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