单细胞测序技术深刻地改变了科研模式。2025年单细胞转录组测序文章已达到9274篇，但是其中的数据并没有得到充分的利用。因此，从海量的单细胞数据中挖掘出有用的信息仍然是一个巨大的难题。归纳已发表经典文献，我们总结了单细胞数据挖掘的五大策略，①鉴定新的细胞类群；②找到组间有差异的细胞类群；③组间特定细胞类群的差异基因；④从转录因子入手和⑤有差异的细胞通讯关系。

2025年7月，张泽民院士与合作者在Cancer Cell杂志发表题为Integrated single-cell and spatial transcriptomics uncover distinct cellular subtypes involved in neural invasion in pancreatic cancer 的研究论文。该研究通过整合单细胞和空间转录组测序，揭示胰腺癌神经侵袭中涉及的不同细胞亚型，全面揭示肿瘤相关神经的微环境特征，阐明癌症-免疫-神经原位相互作用的关键机制，为靶向神经侵袭的治疗策略提供了理论依据。

从文章的整体构架上看作，仍然是差异分析、细胞类群和关键信号通路的路子。Fig1通过单细胞、空间组将胰腺癌组织分为高和低侵袭性两组。这些内容可以看作是常规性分析。主要实验流程，细胞分群和注释，然后聚焦到神经侵袭这个表型上。辅图FigS1也很棒！

有了这样的分组，后面就可以展开对比分析了（个性化分析或探索性分析）。结果显示，低神经侵袭的胰腺癌组织中存在由 B 细胞、滤泡辅助 T 细胞及成熟树突状细胞等细胞组成的三级淋巴结构，并与未受侵袭神经共定位。此区域成纤维细胞高表达CXCL12趋化因子，招募CXCR4+ B 细胞，促进三级淋巴结构形成；同时，细胞毒性 T 细胞（CD8⁺ Temra）可被激活，并通过血管迁移至神经周围，形成防御屏障，呈现出热肿瘤特征。高神经侵袭区域 的T 细胞则多处于耗竭状态，无法发挥抗肿瘤作用。

与之相比，高神经侵袭组织呈现出冷肿瘤特征：神经周围分布大量 NLRP3⁺肿瘤相关巨噬细胞和肌成纤维细胞 。研究团队鉴定出独特的神经内膜 NRP2+ 成纤维细胞群，并表征了三个不同的施万细胞亚群 。其中，TGFBI+ 施万细胞定位于神经侵袭前沿，可被 TGF-β 信号通路激活，促进肿瘤细胞迁移，并与患者不良预后相关。

他们重点关注两类具有显著神经侵袭特征的细胞亚群：D09_ Ductal-CEACAM6 和 D04_Ductal-GABRP 。前者呈低分化基底样（basal-like）特征和高上皮间质转化活性，后者则高表达神经递质受体，呈现为中分化异形腺体样。

湿实验验证显示，TGFBI⁺施万细胞主要分布在肿瘤浸润神经的前沿，通过表达 TGFBI、FN1 等基质蛋白促进肿瘤细胞迁移。体外迁移实验证实，与该类施万细胞共培养的胰腺癌细胞，迁移能力显著提升；而阻断后，肿瘤细胞的神经侵袭能力显著下降。

有意思的是，2025年4月，王凌华团队与合作者在Nature发表题为Spatial mapping of transcriptomic plasticity in metastatic pancreatic cancer的研究论文。该研究聚焦于胰腺导管腺癌转移异质性和肿瘤微环境的动态变化；并通过空间转录组技术首次构建PDAC原发灶与多器官转移灶的高分辨率图谱，揭示了克隆进化、谱系可塑性与肿瘤微环境互作的时空特征。或许是大佬所见略同！

肿瘤不仅劫持血管和免疫系统，还通过重塑神经系统以支持其生长。干预肿瘤域神经互作可能成为癌症治疗新范式。在肿瘤微环境异质性，张泽民院士和王凌华教授都是当之无愧的引领者。在细分领域探究方面，似乎张泽民团队总是会先于王凌华团队！这次，王凌华团队领先了一回。我们曾经写过一篇两位大佬 T 细胞的推文（），真的是花开两朵，各表一枝，各有新意！这次的胰腺癌神经侵袭研究，也是如此！