衰老会 损害 正常的细胞功能，作为细胞命运的特征，其表现为永久性细胞周期停滞和有害 细胞 因子的分泌。除了细胞层面的影响，随着衰老 细胞 的积累 ， 组织再生稳态被破坏，从而导致组织修复能力受损。一系列具有临床意义的退行性疾病的发生和发展（如骨关节炎、慢性肌腱损伤）与衰老密切相关 。 现有 研究还证实衰老会影响移植物（例如同种异体肾脏和人工血管移植物）在体内的生理完整性和再生潜能，最终决定移植物的存活条件。在气管移植领域，尽管模仿天然结构的工程化气管 已被 研发，但原位移植后发现气管功能会因纤维化、软骨降解及上皮丧失而不同程度下降 ， 然而这些退行性变化是否与衰老有关仍不明确。
近日， 同济大学附属上海市肺科医院陈昶教授团队 联合江南大学纺织科学与工程学院李大伟副研究员 在AdvancedScience在线发表了题为Engineered Anti-Senescence Trachea WithPost-Transplanted Regenerative Homeostasis的研究论文，揭示了抗衰老设计在复杂器官替代物制造中的必要性，并提出了一种有效的节段气管重建的工程策略。
本研究 首先 分析了由传统丝素蛋白支架构建的 经移植后失功能的 工程气管， 发现 1 ）软骨环内，由于细胞接触不良导致软骨细胞内源性衰老物质积累； 2 ）在软骨环间的纤维结缔组织中，免疫 - 衰老级联反应的失调是导致衰老的关键因素。因此，本研究首次提出了一种 抗衰老 工程化气管（ Hebe-ET ），通过靶向双重抗衰老设计，实现体内长期再生稳 态（图1）。
图 1 . Hebe -ET 制备示意图及双重抗衰老设计机制
首先，为了优化软骨细胞的发育模式，在原有基础上引入增强 型丝素蛋白膜片 ，构建了一种具有“ 线 - 面 ”结构的 复合 支架。 既往 研究证明，细胞间通讯受支架提供的生长环境调控，最终影响细胞行为和再生组织命运。为了促进细胞间接触并延缓细胞衰老， 已有 研究人员尝试改变支架形态，例如通过添加微 / 纳米通道或创建凹槽表面来促进细胞附着和增殖。在本研究中，在传统的无纺短纤维 丝素蛋白 支架中，软骨细胞接种后 留存 率较低，无法形成相互接触的生长模式。细胞仅沿着纤维生长，导致形态拉伸和细胞衰老，导致 软骨 表型丧失，最终导致气管软骨在体内降解和 消散 。因此，增强型 丝素蛋白膜片 可作为亲水基质，为软骨细胞的粘附和增殖提供位点，促进细胞 伸展 和细胞间接触，从而促进细胞生长发育。同时，由于短纤维的存在，支架具有孔隙连通性，整个三维空间无隔断，软骨细胞 实现 相互 通讯 ，从而减缓细胞衰老进程 。
此外， 本 研究将槲皮素引入软骨环之间的纤维结缔组织环中。槲皮素是一种存在于天然植物中的多酚类黄酮单体化合物。槲皮素作为“能量 肺 （ Mkule ）”的主要成分，因其抗炎和清除自由基的 功能 ，已获得美国食品药品监督管理局（ FDA ）和现行药品生产质量管理规范（ cGMP ）的批准。炎症环境已被证明会在组织修复过程中增加细胞衰老表型。在工程化气管移植过程中，手术创伤、异物反应和感染等因素不可避免会导致免疫微环境失衡；因此， 本研究 通过促进细胞与微环境的接触来减缓工程化气管构建过程中的组织衰老。槲皮素通过减轻氧化应激和靶向线粒体的保护作用诱导巨噬细胞极化，从而通过免疫微环境重塑使软骨细胞、内皮细胞和成纤维细胞恢复活力。由此，气管整体的再生和功能维持得到显著增强。
基于上述双重抗衰老设计， Hebe-ET 在 新西兰兔体内 移植 12 周后未出现功能丧失的迹象，并呈现出稳定的力学性能、成熟的软骨表型、纤维结缔组织中完整的血管网络以及内壁的上皮覆盖 。
同济大学附属上海市肺科医院 博士生 潘子寅 为该研究论文的第一作者。 同济大学附属上海市肺科医院陈昶 教授、 江南大学纺织科学与工程学院李大伟副研究员、电子科技大学张坤教授、同济大学附属上海肺科医院孙维言医师 为该论文的共同通讯作者。
原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/advs.202507186
制版人：十一
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