病毒感染会刺激原癌蛋白PIM1激酶的表达，但其重要性及其生物学功能尚不清楚。

2025年7月6日，香港城市大学何明亮、Pan Mingyu及香港浸会大学蔡宗苇共同通讯在 Advanced Science 在线发表题为 “PIM1 Attenuates Innate Immunity to Foster Coronavirus Replication through Ubiquitin Ligase β-TrCP-Mediated IFNAR1 Degradation” 的研究论文。 该研究发现，在人冠状病毒HCoV-OC43感染期间，PIM1促进IFNAR1降解，从而减弱细胞的先天免疫。

在病毒复制过程中，双链病毒RNA和一些病毒蛋白上调PIM1的表达，导致E3泛素连接酶β-TrCP1在丝氨酸82位点磷酸化。随后，pS82-β-TrCP1与S535/S539磷酸化的干扰素受体IFNAR1（pS535/539-IFNAR1）形成复合物，导致IFNAR1泛素化和降解。两种泛抑制剂（CX-6528、SGI-1776、AZD-1208）和PIM1激酶特异性抑制剂（PIM1抑制剂2）均能有效阻断这一过程，并强效抑制病毒复制。 这项研究揭示了病毒破坏细胞先天免疫的一种新策略，为进一步的抗病毒药物开发提供了潜在的治疗靶点。

先天免疫由干扰素产生和下游干扰素反应组成，是脊椎动物抵御病原体感染的主要防御机制。 I型干扰素 (IFN) 通过与干扰素α/β受体亚基1 (IFNAR1) 和 IFNAR2 结合启动干扰素反应，随后诱导 STAT1-STAT2-IRF9 转录复合物 (ISGF3) 的形成。ISGF3 转位至细胞核内并与干扰素刺激反应元件 (ISRE) 结合，诱导抗病毒干扰素刺激基因 (ISG) 的表达。

细胞对 I 型干扰素的敏感性取决于细胞表面 IFNAR 受体的密度。IFNAR1 的水平受溶酶体降解的控制，溶酶体降解是一种负反馈机制，可减轻与 ISG 表达相关的细胞毒性作用。这种降解涉及磷酸化依赖的泛素化，泛素化作用由含有β转导重复序列的E3泛素蛋白连接酶（β-TrCP1）完成。IFNAR1的泛素化暴露了其内化基序，从而促进了内化和溶酶体降解过程。包括肠道病毒A71、甲型流感病毒（IAV）、黄病毒和乙型肝炎病毒（HBV）在内的病毒利用这种机制降低IFNAR1水平并逃避宿主细胞的防御。冠状病毒也利用多种策略逃避先天免疫，而血清中IFNAR1的丰度与COVID-19的严重程度呈负相关。然而，确切的机制尚不清楚。

莫洛尼鼠白血病病毒1（PIM1）的前病毒整合位点是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是一种原癌基因，与肿瘤发生、细胞周期、增殖、细胞生长和凋亡有关。最近发现，PIM1 能够维持鸟苷酸结合蛋白 1 (GBP1) 的正常激活，从而促进病原体清除。病毒感染期间，PIM1 表达上调，从而降低干扰素产生，并帮助病毒逃避宿主的防御。人类 β 冠状病毒（例如 HCoV-OC43 (OC43)、MERS-CoV、SARS-CoV 和 SARS-CoV-2）感染可导致严重急性呼吸综合征 (SARS) 和其他疾病，甚至导致死亡。PIM1 在调节人类 β 冠状病毒感染期间干扰素信号传导中的作用尚未见报道。在本研究中，我们观察到人类 β 冠状病毒感染期间 PIM1 表达增加，并深入研究了 PIM1 增强病毒感染的潜在机制。

图1 PIM1受HCoV感染诱导，促进HCoV复制（图源自Advanced Science ）

参考消息：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202503487

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