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2025年7月18日，爱荷华神经科学研究所Serena Gumusoglu在Molecular Psychiatry发表：Peripartum sertraline impacts maternal neurobehavioral and neurodegenerative mechanisms in pregnant and postpartum mice，揭示了围产期舍曲林对孕期及产后小鼠母体神经行为和神经退行性机制的影响。

选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）是用于产后和哺乳期人群抑郁症治疗中最常见的药物，这些人群面临更高的抑郁风险。然而，目前对围产期使用SSRIs（尤其是舍曲林）对母体神经行为反应的影响了解仍然有限。在C57Bl/6雌性小鼠中采用一种非侵入性、贴近自然的给药方式，从受孕前2周开始持续至哺乳期（产后第21天），非妊娠对照组则接受相同时间的处理。在分娩前后、大约1岁时评估了其行为和大脑分子水平的变化。长期使用舍曲林减少了类似抑郁和焦虑的行为。妊娠本身也会降低类似焦虑和享乐行为的表现。通过对母体大脑的RNA测序发现，舍曲林在前额叶皮层中仅改变了52个差异表达基因（DEGs），这些基因主要富集于免疫相关功能。相比之下，舍曲林在母体下丘脑室旁核中影响了962个目标基因，其中差异表达基因主要富集于神经传递和神经退行性相关功能。围产期舍曲林使用改变了母体在妊娠期间及之后的神经生物学和行为表现，对神经退行性过程具有长期益处。

图一 测试孕期慢性口服舍曲林的影响

作者的实验时间线包括配种、行为测试，以及在多个时间点进行的母体大脑分子和组织学研究：孕期阶段以及38周后（此时小鼠大约1岁，相当于生育能力下降的成年人类）。在饮水中添加舍曲林并未改变小鼠在两天测试期内的饮水量。根据这一饮水速率和水中舍曲林的浓度，计算得出小鼠每日摄入量约为1.28毫克，相当于人体每日25–50毫克剂量。考虑到小鼠和妊娠状态下的代谢与药物清除差异，这一剂量大致等同于成年人剂量。进一步发现，在整个孕期通过笼内自由饮水方式自然给予舍曲林，在妊娠第18天（GD18）小鼠血浆中的舍曲林浓度约为9 ng/mL，羊水中浓度也显著升高。通过LC-MS/MS检测发现，在怀孕前两周给予舍曲林，从妊娠或胚胎第0天（GD/ED0）开始即观察到母鼠体重增加，并在非妊娠动物中持续至ED12和ED18以及在妊娠动物中持续至GD12和GD18。各组小鼠在实验开始时的体重无显著差异，舍曲林处理与妊娠状态之间也未见体重变化的交互作用。怀孕前两周给予舍曲林处理显著提高了舍曲林处理组动物的血浆5-羟色胺（5-HT）浓度，这种效应在GD18尤为明显。舍曲林未显著影响母鼠在妊娠第16天的尿蛋白水平、产仔数量，也未影响妊娠第16–18天的收缩压。

图二 慢性口服舍曲林后非妊娠与妊娠雌性小鼠的行为表现

为了进一步测试建立的自然给药方式下舍曲林对情绪、焦虑样和享乐行为的影响以及其与妊娠的相互作用，在妊娠晚期和非妊娠对照组中进行了行为评估。在强迫游泳实验中，舍曲林增加了小鼠的不动时间，这种效应主要出现在非妊娠组中。在悬尾实验中，妊娠小鼠挣扎时间更短，挣扎次数也更少。在高架十字迷宫实验中，妊娠动物进入开放臂的次数更少，而接受舍曲林处理的小鼠进入开放臂的次数更多。在旷场实验中，非妊娠动物在旷场中心区域停留的时间显著少于外围区域。无论是否妊娠或接受舍曲林处理，各组小鼠在旷场装置中移动的总距离没有显著差异。通过测量动物对高糖食物（巧克力）与普通饲料的偏好程度来评估其享乐行为。这种替代传统的蔗糖偏好测试的方法，使作者可以在整个实验期间持续通过饮水给予舍曲林。无论是否接受舍曲林处理，非妊娠动物摄入的巧克力均多于普通饲料且摄入量高于妊娠动物。总的普通饲料或巧克力摄入量在不同舍曲林处理组之间未见明显变化。妊娠状态在24小时内显著抑制了对普通饲料和巧克力的食欲。总体而言，这些结果表明舍曲林可以减少类似抑郁和焦虑的行为，而妊娠状态掩盖了部分药物效应。

图三 围产期舍曲林暴露与生育史改变老年动物的学习与记忆能力

作者的转录组学研究发现妊娠期使用舍曲林与分娩时阿尔茨海默病相关基因表达之间存在关联，进一步在小鼠1岁龄时测试其学习与记忆行为。采用了为期三天的巴恩斯迷宫任务和一天的放射臂迷宫任务分别评估空间学习/记忆和工作记忆。在巴恩斯迷宫测试的第一天，无论是产后还是非产后动物，在整体基础运动能力上均未见差异。产后状态显著改善了空间学习和记忆表现：在测试第一天和第二天，产后动物的表现均优于非产后动物。在第三天，产后动物在对照组中表现出改善，但在舍曲林处理组中未见显著改善。作者进一步分析了巴恩斯迷宫测试中不同测试日之间的表现以了解产后状态对整体学习过程的影响。在对照组水中处理的动物中，产后老年小鼠在整个测试期间表现更好。同样，产后并接受舍曲林处理的小鼠在整个三天测试中也表现出更好的表现。随后通过一天的放射臂迷宫测试评估工作记忆，无论是否处于产后状态，接受舍曲林处理的雌性小鼠在该任务中的错误次数少于对照组。

图四 舍曲林及生育史可缓解与神经退行性病变相关的通路

鉴于舍曲林和产后状态对学习与记忆行为具有缓解作用，作者接下来在老年动物群体中检测了与这些功能相关的脑区（前额叶皮层和海马）中的长期分子变化。通过对GD18母鼠大脑转录组中差异表达基因的相互作用分析，识别出了一些关键靶点：Grin2a、Grin2b、Itpr1和Plcb1等RNA测序差异基因，与Gsk3b、Psen1以及其他基因在“阿尔茨海默病”通路中存在强相互作用。qPCR结果显示，在老年产后皮层中，围产期使用舍曲林显著改变了该通路中的多个基因表达，包括皮层中Psen1、Csnk1a1和Csnk2a2的显著下调。而在老年非产后皮层中，仅有Synpo因围产期舍曲林处理而显著下调。在老年小鼠中，对产后海马组织的qPCR分析未发现舍曲林对基因表达有显著影响；但在非产后动物中，AD相关基因Psen1、Erk2、Fyn和Csnk2a2的表达均出现下降或有下降趋势。总体来看，在妊娠晚期中发现的AD相关基因表达变化比在老年大脑中更为广泛：在GD18皮层中，SSRI处理使8个基因显著改变，在非妊娠皮层中则改变了4个基因。与老年大脑结果类似，海马的变化较轻仅Synpo和Csnk1a1显著下调，这与老年产后皮层中的结果一致。发现围产期舍曲林的作用仅在老年产后小鼠中表现出特异性。在老年产后接受舍曲林处理的小鼠中，海马CA3区域中兴奋性突触标记物Vglut1与PSD-95共定位的突触密度显著增加。对皮层、海马（包括CA区和齿状回）以及胼胝体的体积分析未发现妊娠或舍曲林状态对脑区体积有显著影响。综上所述，只有在产后动物中，舍曲林才表现出对AD相关变化的缓解作用，这种作用尤其体现在与学习和记忆密切相关的脑区中。

综上所述，通过一种贴近自然、无创的方式长期口服舍曲林，可以有效调节与情绪相关的神经生物学机制并对母体的神经退行性过程产生长期影响，这些影响可能与高龄相关的痴呆风险有关。SSRI暴露、妊娠状态与长期脑健康之间的相互作用是复杂的，仍需进一步研究。还发现妊娠本身对神经退行性病变具有长期的保护作用。如果能够更深入理解其中的机制，未来或许可以利用这些机制来对抗神经退行性疾病。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41380-025-03094-x