撰文|一只鱼
随着年龄增长和环境压力的累积，人类造血干细胞（HSCs）发生突变并克隆性扩增 （ 克隆性造血 ， CH ） 的 风险显著升高。DNMT3A和 TET2 基因突变占CH病例的90%以上，这些突变不仅增强HSCs的炎症抵抗能力，还会促进外周免疫细胞炎症因子分泌， 促进 疾病发展。
阿尔茨海默病（ AD ） 是 全球发病率持续攀升的神经退行性疾病，炎症反应 在 AD发病机制 起着重要作用 。AD特征性的神经原纤维缠结和细胞外淀粉样蛋白沉积，既是中枢神经系统（CNS）慢性炎症的诱因，也是其病理结果。系统性炎症信号可传递至CNS，直接参与AD的病理进程。虽然骨髓来源的免疫细胞能够迁移至CNS，但其在AD进展中的作用机制 仍不清楚 。
近日，来自 美国贝勒医学院的 Katherine Y. King 研究团队 在 Cell Stem Cell 上 发表题为 TET2-mutant myeloid cells mitigate Alzheimer’s disease progression via CdNS infiltration and enhanced phagocytosis in mice 的 文章， 发现 TET2突变导致的克隆性造血（CH）与晚发型阿尔茨海默病（LOAD）风险降低47%相关，在 AD 小鼠模型中，移植Tet2突变骨髓可减轻认知功能衰退 ， 减少β-淀粉样斑块形成 ，增加 骨髓源性小胶质样细胞出现 的 频率 。 TET2突变 的人类 iPSC分化的小胶质细胞 也 表现出更强的吞噬活性和过度炎症反应特征 。
研究人员 评估了英国生物样本库（UKB）中具有全外显子组测序（WES）数据的个体中克隆性造血（CH）与晚发型阿尔茨海默病（LOAD）发病的关系 ，发现 CH整体上不会显著改变LOAD的发病可能性 ， 在UKB队列和LOAD队列中， DNMT3 A都是最常见的CH驱动基因 ， 在UKB队列的CH个体中， TET2 是第二常见的驱动基因， 而 在LOAD队列中， TET2 降至第三位 。通过分析发现 TET2 -CH与LOAD风险呈负相关 ， 在校正协变量后，携带 TET2 -CH的个体发生LOAD的几率降低约47% ，表明 TET2 驱动的CH对LOAD具有突变特异性的保护作用 。
接下来他们对年轻AD小鼠 进行致死剂量照射后，非竞争性移植了来自 Tet2 -/- 小鼠（Tet2 AD 组）、 Vav-iCre + Dnmt3a -/- 小鼠（ Dnmt3a AD 组）或野生型对照小鼠（WT AD 组）的全骨髓 ， 通过每周低剂量LPS注射来模拟低水平系统性炎症 ，发现 LPS处理的 Tet2 AD 小鼠相比WT AD 小鼠表现出显著增强的记忆功能，而焦虑水平和习得性恐惧反应则未受影响。相比之下，LPS处理的 Dnmt3a AD 小鼠在记忆功能方面无变化，但焦虑水平显著增加，习得性恐惧反应也增强。 并且 LPS处理的 Tet2 AD 小鼠脑中β淀粉样斑块数量较WT AD 小鼠显著减少，而 Dnmt3a AD 小鼠则无此变化 ，因此 外周免疫细胞中 Tet2 （而非 Dnmt3a ）的缺失能够改善AD病理进程 。
小胶质细胞通过清除受损细胞和β-淀粉样蛋白等错误折叠蛋白，在AD发病机制中发挥关键作用 ，但是他们发现 Tet 2 AD 小鼠的小胶质细胞数量没有显著变化，由于 外周骨髓来源的免疫细胞可能浸润大脑并替代脑内常驻小胶质细胞 ，于是他们 使用CD11a区分浸润的骨髓来源免疫细胞（CD11a + ）与脑常驻小胶质细胞（CD11a - ） ，发现 Tet2 AD 组小鼠中供体来源的小胶质细胞样细胞数量 较多。接下来他们 将具有常见 DNMT3A R882H/WT 或 TET2 DelE3-E11/WT 突变的同源人iPSC分化为小胶质样细胞（iMGLs） ，发现 TET2 突变 的 iMGLs 具有 更强的吞噬和炎症特性 。接下来他们检测了 外周髓系细胞向脑部的浸润情况 ，发现外周髓系细胞中缺失 Tet 2 会导致脑部浸润增加和吞噬功能增强。进一步分析发现 T et 2 突变 的 巨噬细胞与单核细胞呈现显著的趋化激活状态 ， Tet2 缺失 会促进 巡逻单核细胞和M1巨噬细胞向脑损伤部位的募集，最终改善AD病理进程 。
总的来说，这项研究揭示了CH与AD之间具有突变特异性的关联机制，TET2突变型CH可通过增强外周免疫细胞浸润，显著降低人类AD发病风险并改善小鼠AD病理进程。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.stem.2025.06.006
制版人： 十一
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