一、引言
随着2025 药典的颁布，10月1日正式实施，药品质量控制标准其中洋葱伯克霍德菌（Bcc）的检测、控制与预防成为制药、医疗器械、化妆品等行业关注的焦点。奥克泰士在允咨直播专题中，众多药企专业人士围绕这一主题提出了诸多问题，奥克泰士技术工程师将对这些问题进行详细解答。可参考资料《中国药典》2025年版 四部 第722页，9209 制药用水微生物监控和控制指导原则。内容原创禁止搬运！！！！
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（一）医药产品哪些品种需要做洋葱伯克霍尔德菌群检测
1. 非无菌化学药品及原辅料
根据2025年版《中国药典》，所有非无菌化学药品及其原辅料均需进行微生物限度检查，其中BCC被明确列为不可接受微生物。这意味着，无论是口服固体制剂、外用制剂还是吸入制剂，只要其生产过程中使用了水性基质或纯化水，均需对BCC进行检测。
出口到美国、欧盟的医药产品、化妆品、卫生用品等将洋葱伯克霍尔德列为不可接受微生物。
2. 水性基质非无菌化学药品
对于以水为溶剂或分散介质的非无菌化学药品，如口服液、注射液（非无菌）、眼用制剂等，BCC的检测尤为重要。这些产品直接接触人体，一旦污染BCC，可能引发严重的健康风险。
- 含多糖类制剂
- ：多糖类物质为洋葱伯克霍尔德菌提供了丰富的营养来源，如一些植物多糖提取物制成的药品，这类产品需重点关注洋葱伯克霍尔德菌群检测。因为该菌在多糖环境中易生长繁殖，可能对药品质量和安全性产生严重影响。
3.无菌制剂
包括注射剂、滴眼剂等，对微生物限度要求极高。虽然生产过程中有严格的灭菌步骤，但 Bcc 及其产生的内毒素等有害物质可能对灭菌效果产生影响，并且即使经过灭菌，Bcc 残留的代谢产物也可能对药品质量和安全性造成潜在威胁。因此，无菌制剂生产过程中的制药用水，必须严格检测 Bcc。
4、固体制剂
无菌制剂直接用于人体，对微生物污染的容忍度极低。虽然固体制剂在生产过程中经过干燥处理，纯化水作为无菌制剂生产的关键原料，其微生物质量直接关系到产品的安全性。若纯化水受到洋葱伯克霍尔德菌污染，即使经过终端灭菌，仍可能因生物膜的存在而残留隐患，所以无菌制剂品种往往需要进行该菌群检测。
（二）纯化水跟注射用水的微生物限度日常检测与验证是否需做洋葱伯克霍尔德菌检测
- 纯化水：在 2025 药典背景下，纯化水微生物污染风险备受关注，洋葱伯克霍尔德菌因其特殊危害，纯化水的日常检测与验证建议进行该菌检测。这是因为纯化水使用范围广泛，涉及药品生产多个环节，一旦受到污染，影响面极大。
- 注射用水：注射用水作为无菌制剂的关键原料，对微生物质量要求更为严格。洋葱伯克霍尔德菌即使微量存在也可能对注射剂质量产生严重威胁，所以注射用水的微生物限度日常检测与验证必须做洋葱伯克霍尔德菌检测。
（三）纯化水系统什么情况下需要增加洋葱伯克霍尔德菌群监测
- 水系统维护或改造后：水系统进行维护（如更换滤芯、管道维修）或改造（如扩大产能、升级设备）后，其内部环境发生变化，可能为洋葱伯克霍尔德菌的滋生创造条件。此时应增加监测频率，确保水系统恢复正常后无该菌群污染。
- 产品微生物检测异常时：当药品成品微生物检测出现异常，如微生物限度超标、检出可疑微生物等情况，除对成品进行全面分析外，还需追溯生产用水，增加洋葱伯克霍尔德菌群监测，排查是否由水系统污染导致产品问题。
- 生产环境出现变化时：如厂房周边环境改变（如新建工厂、道路施工等），可能引入新的微生物污染源；或者生产车间温湿度控制出现波动，超出正常范围，影响微生物生存环境，此时都应考虑增加洋葱伯克霍尔德菌群监测。
（四）无菌冻干粉针剂产品，制药用水需要做洋葱伯克霍尔德菌检测吗
无菌冻干粉针剂产品对微生物污染控制要求极为严格，制药用水作为其生产过程中的关键原料，无论是纯化水还是注射用水，都必须进行洋葱伯克霍尔德菌检测。因为在冻干粉针剂生产过程中，水与药品直接接触，若水中含有该菌，在冻干过程中可能残留，影响产品质量，甚至对患者健康构成威胁。
（五）生产 Vc 系列产品的车间，纯化水需要检测洋葱伯克霍尔德菌吗
Vc 系列产品通常为口服制剂，但由于其生产过程使用纯化水，且 Vc 可能为微生物提供一定营养，所以从药品质量稳定性和安全性角度考虑，生产 Vc 系列产品的车间，纯化水建议检测洋葱伯克霍尔德菌。
（六）关于不可接受微生物罗尔斯通菌
罗尔斯通菌，全称皮氏罗尔斯通氏菌，与洋葱伯克霍尔德菌同属伯克霍尔德菌属。它在自然界分布广泛，常存在于水、土壤等环境中。在制药行业，罗尔斯通菌与洋葱伯克霍尔德菌类似，可在水系统及生产环境中滋生，形成生物膜，它对一些常用的消毒剂具有一定的抵抗力，这使得在防控过程中增加了难度。
在药典纯化水系统中，一旦被罗尔斯通氏菌污染，它可能附着在管道内壁、罐体表面等部位，形成生物膜，不仅难以彻底清除，还会持续释放微生物，污染后续生产的纯化水。
对药品质量产生潜在威胁。其危害主要体现在可能导致药品微生物污染超标，影响药品稳定性和有效性，严重时可能引发药品不良反应。
（七）用于无菌制剂生产用水是否需要控制 BCC 或其他不可接受微生物
用于无菌制剂生产用水必须严格控制 BCC 及其他不可接受微生物。无菌制剂直接注入人体或用于创伤面等，对微生物污染容忍度为零。2025 药典明确要求不可接受微生物零检出，所以生产用水中任何潜在的微生物污染，包括洋葱伯克霍尔德菌等，都必须杜绝，以确保无菌制剂的质量和安全性。
（八）固体制剂的生产，纯化水是否需要控制 Bcc，其他不可接受微生物还需要控制哪些
固体制剂生产过程中，纯化水虽不像在液体制剂中直接参与产品成型，但在制粒、包衣等环节使用，仍可能引入微生物污染。因此，纯化水需要控制 Bcc。此外，还需控制常见的不可接受微生物，如大肠杆菌、沙门氏菌、金黄色葡萄球菌等。这些微生物可能在生产过程中存活并繁殖，影响固体制剂的质量和稳定性。
（九）生物制品企业也需要控制水系统的 BCC 吗
生物制品企业必须严格控制水系统的 BCC。生物制品生产工艺复杂，对微生物污染高度敏感。水系统贯穿生物制品生产多个关键环节，若受到 BCC 污染，可能导致生物制品质量不稳定，引发免疫原性改变等严重问题，影响产品安全性和有效性，所以生物制品企业水系统对 BCC 的控制至关重要。
但对于部分高风险药品（如无菌制剂、生物制品等）生产企业，纯化水检测 Bcc 近乎必须。因为这些药品对微生物污染极为敏感，一旦纯化水受到 Bcc 污染，可能引发严重质量事故，所以相关企业应根据自身产品特点和风险评估，确定是否将纯化水检测 Bcc 纳入常规检测项目。
（十）怎么设定纯化水检测的警戒限度和纠偏限度
- 依据历史数据：回顾企业自身纯化水微生物检测历史数据，分析微生物污染水平的波动情况。统计一定时期内（如一年）纯化水检测结果，计算微生物含量的平均值、标准差等统计参数。以平均值加上一定倍数标准差（如 2 倍标准差）作为警戒限度，平均值加上更高倍数标准差（如 3 倍标准差）作为纠偏限度。
- 参考行业标准：借鉴同行业先进企业经验及相关行业指南。如一些药品生产质量管理规范（GMP）实施指南或专业协会发布的微生物控制建议，结合企业实际生产工艺和产品特点，合理设定警戒限度和纠偏限度。
- 风险评估：考虑企业生产药品的类型、用途、风险等级等因素。对于高风险药品生产企业，纯化水微生物污染风险高，警戒限度和纠偏限度应设定得更为严格；对于低风险药品生产企业，可适当放宽，但仍需确保微生物污染处于可控范围。
（十一）bbc 菌群除了在纯化水系统中，制剂罐装系统中会有吗
Bcc 菌群除了在纯化水系统中存在，制剂罐装系统也可能出现。纯化水若受到 Bcc 污染，在罐装过程中可能将该菌群带入制剂罐装系统。此外，罐装系统本身若清洁消毒不彻底，存在卫生死角，为微生物提供适宜生存环境，Bcc 菌群也可能在此滋生繁殖，进而污染制剂产品，影响药品质量。
（十二）监测洋葱菌群过程中是不是只要选取一种洋葱菌进行阳性对照
监测洋葱菌群过程中，仅选取一种洋葱菌进行阳性对照不够全面。洋葱伯克霍尔德菌群包含多种不同菌株，其生物学特性存在差异。为确保检测方法对不同菌株都具有有效性和准确性，应选择多种具有代表性的洋葱菌菌株进行阳性对照实验，以全面验证检测方法对洋葱菌群的检测能力。
同时，纯化水的 Bcc 检查方法必须进行方法学确认。方法学确认是保证检测结果准确可靠的关键步骤，可确保所采用的检查方法适用于纯化水基质中 Bcc 的检测，能有效避免因方法不当导致的检测误差。通过方法学确认，对检查方法的各项性能指标进行评估和验证，为纯化水 Bcc 检测提供科学、有效的方法依据。
纯化水 bcc 检查方法，检验量是多少
纯化水 Bcc 检查的检验量应根据具体检测方法和相关标准要求确定。采用薄膜过滤法时，一般取不少于 100ml 纯化水样品通过无菌滤膜过滤，确保有足够量的样品用于检测，提高检测灵敏度。若采用直接接种法，接种量通常根据培养基体积和检测方法的验证结果确定，以保证能够有效检测出样品中的 Bcc。具体茛据实际情况制订。
（十三）洋葱菌bbc 怎么检测
- 传统培养法：取适量纯化水样品，采用薄膜过滤法或直接接种法将样品接种到特定的选择性培养基（如含有头孢他啶、阿霉素等抗生素的培养基，可抑制其他杂菌生长，促进 Bcc 生长）上，在适宜温度（如 30 - 35℃）下培养一定时间（通常 2 - 5 天），观察是否有典型的 Bcc 菌落生长。通过菌落形态、革兰氏染色、生化反应（如氧化酶试验、葡萄糖氧化发酵试验等）进一步鉴定。
- 分子生物学方法：如聚合酶链反应（PCR）技术，提取样品中微生物的 DNA，针对 Bcc 特有的基因片段设计引物，进行 PCR 扩增。通过琼脂糖凝胶电泳或荧光定量 PCR 检测扩增产物，判断样品中是否存在 Bcc。该方法具有快速、灵敏的特点，但对实验设备和操作人员技术要求较高，且可能出现假阳性或假阴性结果，需结合其他方法进行验证。
（十四）中药制剂企业要做洋葱菌吗
中药制剂是否要做洋葱菌检测需视具体情况而定。若中药制剂生产过程中使用纯化水，且产品成分或生产工艺易受微生物污染影响，如含有多糖、蛋白质等营养成分的中药制剂，建议进行洋葱伯克霍尔德菌检测。此外，若中药制剂为无菌制剂或用于特殊人群（如儿童、免疫功能低下者），为保障药品质量和安全性，也应考虑检测洋葱菌。
（十五）原料药生产企业要做 bbc 吗
原料药生产企业是否要检测 Bcc 需根据原料药的用途、生产工艺等因素判断。若原料药用于无菌制剂、生物制品等对微生物污染敏感的药品生产，或生产过程大量使用纯化水，且生产环境易受微生物污染，建议原料药生产企业对纯化水及相关生产环节进行 Bcc 检测，以确保原料药质量符合药品生产要求。
二、2025药典新规：不可接受微生物——罗尔斯通氏菌与洋葱伯克霍尔德菌属BCC
罗尔斯通氏菌与BCC的特性与危害
罗尔斯通氏菌是一种广泛存在于自然环境中的革兰氏阴性杆菌，具有较强的适应能力，能在多种环境中生存和繁殖。它对一些常用的消毒剂具有一定的抵抗力，这使得在防控过程中增加了难度。在药典纯化水系统中，一旦被罗尔斯通氏菌污染，它可能附着在管道内壁、罐体表面等部位，形成生物膜，不仅难以彻底清除，还会持续释放微生物，污染后续生产的纯化水。
洋葱伯克霍尔德菌属BCC同样是一类具有复杂特性的微生物。它包含多个菌种，其中一些菌种具有潜在的致病性，可引起肺部感染、败血症等严重疾病。该菌属在潮湿环境中易于生长繁殖，纯化水系统的湿润环境为其提供了理想的生存条件。而且，洋葱伯克霍尔德菌属BCC能够产生生物被膜，保护自身免受外界环境的影响，进一步增加了防控的难度。
三、工厂纯化水系统微生物污染现状：生物膜——难以攻克的
（一）罐体、管道、纯化水成品罐——微生物污染的重灾区
在制药厂、医疗器械工厂和化妆品工厂的纯化水系统中，罐体、管道和纯化水成品罐是微生物污染最容易发生的部位。罐体作为纯化水的储存容器，长期处于相对封闭且湿润的环境中，为微生物的生长提供了温床。管道则是纯化水输送的通道，其内部表面粗糙，存在许多微小的缝隙和死角，微生物容易附着并在此繁殖。纯化水成品罐是纯化水最终储存的地方，一旦受到污染，将直接影响产品质量。
（二）生物膜的形成与危害
生物膜是微生物在固体表面附着并分泌多糖、蛋白质等物质形成的一种复杂结构。在纯化水系统中，微生物首先吸附在罐体、管道内壁等表面，然后逐渐繁殖并分泌胞外聚合物，将这些微生物包裹在一起，形成生物膜。生物膜具有极强的稳定性和抗性，能够保护内部的微生物免受外界环境的影响，如消毒剂的杀灭作用、水流的冲刷等。
生物膜的存在对纯化水系统造成了诸多危害。一方面，它会降低纯化水的质量，使水中的微生物指标超标，影响产品的安全性和有效性；另一方面，生物膜会堵塞管道，降低水流速度，影响生产效率；此外，生物膜还可能腐蚀管道和罐体，缩短设备的使用寿命，增加企业的维修成本。
（三）一般清洗和消毒方式的局限性
面对纯化水系统中的微生物污染问题，传统的清洗和消毒方式往往难以达到理想的效果。例如，热水冲洗虽然能够杀死部分微生物，但对于一些耐热的微生物和生物膜却无能为力；化学消毒剂如含氯消毒剂、过氧乙酸等，虽然具有一定的杀菌作用，但它们在使用过程中可能会产生残留，对设备和产品造成腐蚀和污染，而且长期使用还可能导致微生物产生耐药性。此外，传统的清洗和消毒方式通常只能去除表面的微生物，对于生物膜内部的微生物则难以彻底清除，无法从根本上解决微生物污染问题。
鉴于BBC菌群常见于水系统中且易于形成生物膜，所以定期使用生物膜清洗剂（Oxytech）对管道系统清洗消毒是十分必要的。
四、关于奥克泰士-专业疑难微生物控制（纯化水系统和洁净区环境）
（1）奥克泰士德国进口消毒剂，可以强力破坏生物膜，杀灭生物膜内部的微生物，能有强力清除附着在表面上的生物膜EPS。有完全的生物膜去除检测验证报告和洋葱伯克霍尔德菌，皮氏罗尔斯通氏菌报告。
（2）无色无味，完全溶解于水，能够触达水系统的全部角落，对水系统消毒无盲区，天然适用于水系统消毒。
（3）消毒后能够完全冲洗干净，拥有残留验证报告，无残留。
（4）德国品质，欧盟生态认证，专业技术支持团队，丰富的实践成功案例。
奥克泰士消毒剂在纯化水系统领域拥有超过1000个成功案例，涵盖了制药厂、医疗器械工厂、化妆品工厂等各类使用药典纯化水的企业。这些案例充分证明了奥克泰士消毒剂在不同行业、不同规模的水系统中的有效性和可靠性。通过实际应用，奥克泰士消毒剂帮助众多企业解决了纯化水系统中的微生物污染问题，提高了产品质量，保障了生产的顺利进行。
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