陈重娥教授，荣获2025 ADA奖项！基于香港糖尿病资料库，能解决什么？|并发症|心血管疾病|治疗|糖尿病资料库|肾病|陈重娥|高血压

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2025 ADA Kelly West流行病学杰出成就奖讲座~

整理 | 卓烨烨

2025美国糖尿病协会（ADA）年会将Kelly West流行病学杰出成就奖授予陈重娥（Juliana C.N. Chan）教授。陈教授于1998年获利物浦大学医学博士学位，现任香港中文大学内科及药物治疗学系教授兼医学院助理院长（教育）、香港中文大学香港糖尿病及肥胖症研究所主任（创始人）和亚洲糖尿病基金会行政总裁等。既往已荣获ADA颁发2019年Harold Rifkin Award。当地时间6月22日下午，陈教授发表了以“香港糖尿病资料库——重新定义糖尿病，创造解决方案”为主题的获奖演讲。

陈教授首先回顾了她1984年从英国毕业返港至今，和她的研究团队一起，在华人糖尿病及其并发症等多个领域的发掘、传播和应用。早期研究主要包括：

提出香港华人个体化指标体重指数（BMI）>23kg/m²时，可作为预测高血压、糖尿病、血脂异常或蛋白尿等多个心血管疾病危险因素的起始点；

开展肾素-血管紧张素转换酶抑制（ACEI）和肾素-血管紧张素Ⅱ受体抑制剂（ARB）对高血压2型糖尿病（T2DM）患者的长期影响及代谢控制的研究，证实ACEI和ARB在改善T2DM患者肾功能、显著降低T2DM死亡率的获益；
开启香港糖尿病家庭研究，探索香港华人年轻早发型糖尿病的遗传性；
创建香港糖尿病登记数据库和首个基于网络的亚洲糖尿病联合评估平台（JADE），验证了一系列有助检测患糖尿病风险的方程式等。

陈教授还分享了她和她的团队近期在糖尿病领域的一些新成果。主要包括以下几个方面：

香港华裔年轻起病型T2DM（YOD）与晚起病型T2DM（LOD）患者的β细胞功能比较

与LOD患者相比，YOD组的稳态模型β细胞功能指数（HOMA2-%B）和空腹血浆c肽较低[1]（p<0.01，图1）。YOD患者中，8%为谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）阳性。HOMA-β（胰岛β功能）和HOMA-IR（胰岛素抵抗）均可预测YOD的早期胰岛素需求。

图1 年轻起病型糖尿病：血糖负荷、β细胞快速衰竭，以及糖尿病并发症和过早死亡的高风险

中国YOD人群的单基因糖尿病的前瞻性随访研究

借助香港糖尿病登记库（HKDR）生物样本库，对1021名年龄≤40岁的中国非1型糖尿病患者的33个与单基因糖尿病相关的基因进行了测序[2]（图2）。22人（2.2%，95%CI 1.4%~3.2%）患有单基因糖尿病。在GCK（n=6）、HNF1A（n=9）、HNF4A（n=1）、PLIN1（n=1）和PPARG（n=2）中检测到致病性或可能致病性变异，同时在HNF1B中检测到拷贝数变异（n=3）。然而，糖尿病并发症的发生率在单基因糖尿病患者和非单基因糖尿病患者之间相似（p=0.490）。

图2 中国YOD人群的单基因糖尿病的一项持续17年的前瞻性随访研究

开发基于患者水平的中国T2DM患者结局预测模型（CDOM）

患者层面的预测模型主要是在西方人群中开发的，这些模型能够捕捉风险因素与并发症之间的复杂相互作用，以预测新型治疗的长期有效性和成本效益，并识别高危亚组以实现个性化护理。然而，不同种族和地区的结果发生率差异显著。

陈教授和团队成员利用高质量的患者层面登记数据开发了中国糖尿病结局模型（CDOM），用于预测T2DM患者的发病和复发事件[3]（图3）。该CDOM利用HKDR（n=21453；中位随访时长7.9年；166433人/年）开发的。其外部验证则采用了一项回顾性的全港范围队列，该队列由在港公立糖尿病中心和社区诊所就诊的中国T2DM患者组成（n=176120；随访时长7.2年；953523人/年）。

CDOM预测T2DM患者10种结局：心肌梗死、心衰、缺血/出血性卒中、下肢截肢、终末期肾病、癌症、严重低血糖、全因/心血管死亡。纳入3项时变因素（胰岛素、磺脲类、和抗血栓药物使用）和12项非时变因素[年龄、性别、病程、BMI、吸烟、饮酒、高血压、高血脂、糖化血红蛋白（HbA1c）、估算肾小球滤过率（eGFR）、尿白蛋白肌酐比和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）]。整体及亚组预测效能为0.596~0.693。

图3 基于患者水平的中国T2DM患者结局预测模型（CDOM）的开发、验证与香港糖尿病登记库的应用

在糖尿病治疗药物方面，陈教授主要分享了团队在异位变构葡萄糖激酶（GK）全激活剂和二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）近期的两项研究成果：

GK全激活剂多格列艾汀增加为青少年的成人起病型糖尿病（MODY）患者的胰岛素分泌和葡萄糖敏感性

在GCK-MODY中，与安慰剂相比，多格列艾汀显著增加了绝对和增量第二相胰岛素分泌速率，但没有增加急性胰岛素反应[4]（图2）。多格列艾汀显著改善GCK-MODY的β细胞葡萄糖敏感性，胰岛素分泌速率-葡萄糖反应向上和向左移动。

在HbA1c<7.5%时启动DPP-4i与降低HbA1c变异性介导的主要临床事件相关

治疗惰性、低血糖以及治疗依从性差都可能导致T2DM患者的血糖波动以及不良预后。利用香港全区域的电子医疗记录，筛选出了一组经过倾向评分匹配的患者队列，这些患者分别于2007~2019年期间在HbA1c低于7.5%和不低于7.5%的情况下开始使用DPP-4i[5]。将HbA1c变异性评分（HVS）定义为为与前一次值相比，HbA1c变化≥0.5%的比例。

在中位随访时间4.6年后，结果显示，在HbA1c<7.5%时使用低血糖风险低、耐受性好的药物（如DPP-4i），HbA1c变异性介导的主要临床事件风险均显著降低（图4），包括：胰岛素启动（95%CI 0.35，0.31~0.40），严重低血糖风险（95%CI 0.38，0.34~0.44），主要不良心血管终点（95%CI 0.76，0.66~0.88），心力衰竭（95%CI 0.42，0.36~0.49），终末期肾病（95%CI 0.65，0.36~0.49），和死亡风险（95%CI 0.45，0.35~0.57）。

图4 在HbA1c<7.5%时启动DPP-4i与降低HbA1c变异性介导的主要临床事件相关

陈教授称，在一项随访5亿患者年死亡率分析中，16个高收入国家的糖尿病患者死亡率逐步下降，其中亚洲降幅最大，香港以每年4%的显著降幅领先——这得益于全港风险评估项目的实施。她和她的团队，将进一步利用登记系统作为改善工具和培训手段，探索疾病自然史和干预效果，通过建模量化实施这些策略可减少的事件数量和节省的费用，并探讨如何利用社会框架（如可持续发展目标及专业实践指南）等进一步降低糖尿病发病率和死亡率。

参考文献：

[1]Fan YN, Fan BQ, Lau ESH, et al. Comparison of beta-cell function between Hong Kong Chinese with young-onset type 2 diabetes and late-onset type 2 diabetes [J]. Diabetes Res Clin Pract. 2023 Nov:205:110954.

[2]Tsoi STF, Lim C, Ma RCW, et al. Monogenic diabetes in a Chinese population with young-onset diabetes: A 17-year prospective follow-up study in Hong Kong [J]. Diabetes Metab Res Rev. 2024; 40(5): e3823.

[3]Lau ESH, Luk AOY, Lim LL, et al. Development and Validation of the Patient-Level Chinese Diabetes Outcome Model on Long-term Complications in Type 2 Diabetes: An Application of the Hong Kong Diabetes Register [J]. Diabetes Care. 2025; 48(4): 579-587.

[4]Chow E, Wang K, Lim CKP, et al. Dorzagliatin, a Dual-Acting Glucokinase Activator, Increases Insulin Secretion and Glucose Sensitivity in Glucokinase Maturity-Onset Diabetes of the Young and Recent-Onset Type 2 Diabetes [J]. Diabetes. 2023; 72(2): 299-308.

[5]Cheung JTK, Yang A, Wu HJ, et al. Association of dipeptidyl peptidase-4 inhibitor initiation at glycated haemoglobin <7.5% with reduced major clinical events mediated by low glycated haemoglobin variability [J]. Diabetes Obes Metab. 2024; 26(8): 3339-3351.

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