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DB09惊艳亮相，十三年来HER2+晚期乳腺癌一线治疗迎来重磅突破

2012年，CLEOPATRA研究以曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗及紫杉类化疗（THP方案）奠定了HER2阳性（HER2+）晚期乳腺癌一线治疗的黄金标准，其长达57.1个月的中位总生存期（OS）成为晚期一线治疗疗效的重要里程碑[1]。过去十三年间，针对晚期一线治疗新方案的尝试不断，但整体突破有限，临床治疗需求远未满足。

针对以上困境，DESTINY-Breast09（DB09）研究如惊雷破空，携新型抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）联合帕妥珠单抗（T-DXd+P）方案卓越数据亮相2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会[2]，为HER2+晚期乳腺癌一线治疗开启了全新纪元。针对这一背景，医学界肿瘤频道特邀南方医科大学南方医院姚广裕教授，围绕HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗探索展开全方位回顾，让我们共同穿透时光迷雾，聆听DB09与CLEOPATRA的跨时空对话。

未竟之需：

CLEOPATRA光环下的临床困境

CLEOPATRA研究是HER2+转移性乳腺癌一线治疗的里程碑，患者中位无进展生存期（PFS）达18.7个月，中位OS达57.1个月，确立了THP方案在一线治疗中的标准治疗地位。然而，近十几年来，HER2+晚期乳腺癌一线治疗仍存在诸多挑战：其一，一项系统分析显示[3]，初诊晚期患者一线治疗后中位PFS仅约17.7个月，获益仍有较大提升空间；其二，CLEOPATRA研究排除了脑转移患者，且研究开展时患者（新）辅助抗HER2治疗（尤其帕妥珠单抗）的应用率较低，无法反映当前H/P经治人群显著增加的临床现实；其三，大约40%-50%的PIK3CA突变患者对THP方案反应有限，预后更差；其四，紫杉类化疗相关的血液学毒性、神经病变及脱发等问题显著影响患者生活质量。值得注意的是，2024年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）公布的PHILA研究探索了吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛（THPy）这一中国原研方案的疗效及安全性，患者中位PFS达24.3个月，为中国本土化特色治疗方案提供了关键证据支持[4]。然而，该方案同样未纳入脑转移患者人群，且仍需直面紫杉类化疗带来的毒性问题以及PIK3CA突变人群获益不足等与THP方案相似的困境与挑战。

人群变迁：

从理想筛选到真实世界映射

DB09研究是在全球范围内开展的首个针对HER2+晚期乳腺癌一线头对头对比标准THP方案的III期研究，其前瞻性设计深刻反映了十余年来临床实践的演变，较之CLEOPATRA研究及PHILA研究中严格排除了脑转移人群，且患者（新）辅助抗HER2治疗（尤其是帕妥珠单抗）应用率极低的情况，DB09研究则展现出更强的现实代表性。DB09研究中，亚洲患者占比约50%，对于亚太及中国患者有着重要参考价值；激素受体阳性（HR+）患者占比约54%，符合临床诊疗实际；首次允许无症状或非活动性脑转移患者入组，填补了既往多项关键研究的空白；约28%的患者在（新）辅助阶段接受过H±P的治疗，更贴近当前H±P经治人群比例逐年增加的诊疗现状。尤为重要的是，DB09研究还重点将PIK3CA突变状态作为预设分层因素，前瞻性地关注这一影响预后的关键分子特征。

表1 关键研究入组人群特征（非头对头，勿直接比较）

疗效飞跃：

T-DXd+P重塑一线治疗标准

关键PFS结果

DB09研究中，T-DXd+P组和THP组经盲态独立评审中心（BICR）评估的中位PFS分别为40.7个月和26.9个月（HR=0.56，p＜0.00001），绝对获益达13.8个月，降低了44%的疾病进展或死亡风险。1年PFS率分别为85.9%和72.4%, 2年PFS率分别为70.1%和52.1%。CLEOPATRA研究中，THP方案对比TH方案的中位PFS分别为18.7个月和12.4个月（HR=0.69，p=0.0001）。PHILA研究中，THPy方案对比TH方案的中位PFS分别为22.1个月和10.5个月（HR=0.44，单侧p<0.0001）。尽管研究间存在入组人群及研究设计的差异，不可直接对比，但DB09研究中患者一线治疗的中位PFS首次突破3年，刷新了HER2+晚期乳腺癌一线治疗的获益记录。值得注意的是，当前DB09研究PFS数据成熟度仅38%，期待最终中位PFS数据披露。

图1 关键研究中位PFS结果（非头对头，勿直接比较）

DB09研究亚组分析提示，在所有预设亚组中，接受T-DXd+P方案治疗的患者均较THP方案显示出PFS改善。在分层因素中，无论既往治疗（初诊晚期或早期术后复发）、HR状态或PIK3CA突变状态如何，患者均可从T-DXd+P治疗中获益。值得注意的是，此前DB12研究已证实，T-DXd在伴或不伴脑转移的HER2阳性晚期或转移性乳腺癌患者中均取得了卓越疗效且安全性良好，为脑转移患者带来了新的希望曙光。此次公布的DB09研究同样显示，脑转移亚组展现出积极的PFS获益，T-DXd组患者中位PFS为31.8个月，对比THP组的9.5个月显著延长（HR=0.30，95%Cl，0.12-0.68），这些结果共同证明，不论一线还是后线治疗，T-DXd在脑转移患者中均能取得显著临床获益。

图2 DB09研究亚组分析结果

关键OS结果

在OS方面，CLEOPATRA研究中，THP方案对比TH方案的中位OS分别为57.1个月和40.8个月（HR=0.69，p=0.0001）。截至中期分析时，DB09研究的OS数据尚未成熟（成熟度16%）。从分析曲线看，与THP方案相比，T-DXd+P方案已呈现出积极的获益趋势（HR=0.84，95%CI，0.59- 1.19）。

图3 DB09研究OS结果

ORR、DOR及PFS2结果

CLEOPATRA研究中，THP和TH方案组客观缓解率（ORR）分别为80.2%和69.3%，PHILA研究中，THPy方案对比TH方案分别为83%和71%。DB09研究中期分析显示，T-DXd+P组经确认的ORR为85.1%，THP组为78.6%，这一数据体现出T-DXd+P方案良好的抗肿瘤活性，助力更多患者达到临床缓解，有效提升了医生及患者的治疗信心。

此外，CLEOPATRA研究中，THP和TH方案组患者完全缓解（CR）率分别为5.5%和4.2%，PHILA研究中THPy方案对比TH方案分别为6%和3%，而DB09研究中T-DXd+P组CR率达15.1%，THP组为8.5%，数值提升近一倍。既往研究显示，对于晚期患者而言能够达到CR实属难能可贵，而肿瘤深度缓解并获得CR往往与更好的预后相关，因此，DB09研究展现出的良好CR率数据有望为患者长期生存获益提供重要参考。

图4 关键研究CR率结果（非头对头，勿直接比较）

CLEOPATRA研究中，THP和TH方案组中位缓解持续时间（DOR）分别为20.2个月和12.5个月。PHILA研究中，THPy方案对比TH方案分别为25.9个月和9.5个月。DB09研究显示，T-DXd+P组中位DOR达39.2个月，THP组为26.4个月。DOR数据对于长效控瘤以及延缓疾病进展具有重要意义，DB09研究结果表明，T-DXd+P方案能够为患者带来更加持久的疾病缓解。这一优势可能与T-DXd的药物设计密切相关，T-DXd通过将靶向药的精准和化疗药的高效进行优化组合，具有更高的药物抗体比、特殊的偶联结构和旁观者杀伤效应,在保持良好耐受性的同时，还增强了肿瘤杀伤能力，助力实现长效缓解。

图5 关键研究中位DOR结果（非头对头，勿直接比较）

值得注意的是，DB09研究还公布了PFS2分析结果。尽管目前PFS2数据尚不成熟，但T-DXd+P组较THP组已显示出具有临床意义的改善趋势（NC vs 36.5个月；HR=0.60，95%CI，0.45-0.79；P=0.00038）。结果表明，一线使用T-DXd+P方案不仅能够延长一线PFS，而且不影响二线治疗疗效，为患者带来持久生存获益。

图6 DB09研究PFS2分析

安全可控：

长期治疗安全性特征可控

DB09中T-DXd+P方案在延长治疗持续时间的同时保持了可控的安全性特征。截至数据截止日期，T-DXd+P组的中位治疗持续时间为21.7个月，较THP组（16.9个月）延长28.4%，提示患者对于T-DXd+P方案具有更好的治疗耐受性。在安全性方面，T-DXd+P组和THP组中，治疗相关的≥3级不良事件（TEAEs）发生率分别为54.9%和52.4%，严重TEAEs发生率分别为27.0%和25.1%，因TEAEs导致任何治疗终止的比例分别为20.7%和28.3%。DB09研究最常见≥3级TEAE为中性粒细胞减少，其中THP组发生率（33.2%）高于T-DXd+P组（23.9%）。对比CLEOPATRA研究48.9%的同类事件发生率，DB09研究该指标降幅达25%， 这一改善可能源于临床用药安全性管理体系的持续优化，特别是支持治疗策略的迭代升级。此外，PHILA研究显示，试验组≥3级AE发生率达90%，最常见≥3级AE为腹泻，发生率高达47.8%，可能影响患者（尤其是基础状态差或者老年患者）的治疗依从性和生活质量。在特别关注不良事件方面，DB09研究T-DXd+P组任意级别间质性肺病（ILD）发生率为18.9%，其中≥3级发生率仅0.5%（与既往T-DXd相关研究一致，如DB03研究中为0.8%）。尽管治疗时间延长，但严重ILD风险未增加。

对话与启示：

从CLEOPATRA到DB09，十三年的跨越与新生

DB09研究以其贴近真实世界的人群设计、突破性的疗效数据和可管理的安全性，有力回应了CLEOPATRA时代遗留的核心挑战：克服分子异质性（尤其是PIK3CA突变）、惠及脑转移患者、应对H±P经治人群增多。其成果标志着HER2+晚期乳腺癌一线治疗范式的根本性转变，T-DXd+P方案已具备成为新一线标准治疗的强有力证据。

如果说PHILA研究为中国患者提供了有价值的本土化治疗选择，而DB09则为全球（包括中国）患者树立了疗效显著更好的新标杆。这十三年间的演进，从CLEOPATRA奠定基石，到PHILA的本土探索，直至DB09的颠覆性突破，清晰地勾勒出治疗格局从双靶时代向ADC时代迈进的路线图。相信未来随着DB09最终OS数据的揭晓和真实世界经验的不断积累，由DB09研究开启的诊疗新篇章，必将如星垂平野，为更多HER2阳性晚期乳腺癌患者照亮长生存之路。

专家简介

姚广裕教授

  • 南方医科大学南方医院乳腺科科室主任，主任医师，博士生导师，博士后合作导师

  • 中国抗癌协会肿瘤微创治疗委员会乳腺学组 常务委员

  • 广东省医院协会乳腺科管理专业委员会 主任委员

  • 广东省医药质量管理协会乳腺病专委会 主任委员

  • 广东省中医药学会乳腺病专业委员会 副主任委员

  • 主持国家自然科学基金面上项目和省级基金多项；以通讯/共同通讯在

    Advanced Materials
    等杂志发表SCI论文20余篇。

  • Advanced Functional Materials、Theranostics等杂志审稿人

参考文献：

[1]Swain SM, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2020;21(4):519-530.

[2]Sara M, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) + pertuzumab (P) vs taxane + trastuzumab + pertuzumab (THP) for first-line (1L) treatment of patients (pts) with human epidermal growth factor receptor 2–positive (HER2+) advanced/metastatic breast cancer (a/mBC): Interim results from DESTINY-Breast09. 2025 ASCO LBA1008.

[3]Tripathy D, et al. De Novo Versus Recurrent HER2-Positive Metastatic Breast Cancer: Patient Characteristics, Treatment, and Survival from the SystHERs Registry. Oncologist. 2020;25(2):e214-e222.

[4]Xu B, et al. Pyrotinib or placebo in combination with trastuzumaband docetaxel for untreated HER2-positive metastaticbreast cancer—Prespecified final analysis of progression-free survival of the phase 3 PHILA trial. 2024 SABCS. GS1-03.

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