NEJM丨针对线粒体DNA疾病的线粒体捐赠和植入前基因检测|mtdna|变异|基因检测|母体|线粒体

撰文丨菠萝西瓜

线粒体基因组是由母系遗传的，携带致病性线粒体 DNA （ mtDNA ）变异的女性所生的孩子面临罹患严重 mt DNA 疾病的风险。致病变异可以是同质性的（存在于所有 mtDNA 拷贝中），也可以是异质性的（存在于一定比例的 mtDNA 拷贝中）。同质变异会完全遗传给所有孩子，但同质变异的外显率各不相同。异质变异的传播受遗传瓶颈的影响。这种 mtDNA 遗传瓶颈导致 mtDNA 异质体的随机转移，从而导致来自同一女性的不同卵母细胞之间的异质体水平差异很大，这使得儿童患上严重疾病的风险难以预测。

在缺乏治愈性治疗的情况下，辅助生殖技术的进步提供了减少致病性 mt DNA 变异传播的可能性。广泛用于检测核遗传缺陷的植入前基因检测（ PGT ）可通过识别母体 mt DNA 变异水平较低的胚胎来降低 mt DNA 疾病的风险。如果无法获得异质体水平较低的胚胎，线粒体捐赠（或线粒体置换）可提供一种潜在降低 mt DNA 疾病风险的替代方法。线粒体捐赠可以在受精前 II 期中期停滞期间（母体纺锤体转移）或受精后当母体和父体单倍体基因组都包含在原核中时进行（原核转移）。这两种方法都可能导致胚胎具有母体 mt DNA 异质体，因为移植的原核周围有一些线粒体的共转移（携带）。据报道，在为治疗不孕症而进行母体纺锤体转移后出生的六名婴儿中，有一名的母体 mt DNA 异质体水平升高（ 40% 至 60% ）。这些发现引发了关于线粒体捐赠是否能够可靠地预防所有病例中致病性 mt DNA 变异传播的问题，尤其是在同质性病例中。

2 02 5 年 7 月 16 日，来自澳大利亚莫纳什大学生物医学发现研究所的 Mary Herbert 教授在 The New England Journal of Medicine 杂志上发表文章 Mitochondrial Donation and Preimplantation Genetic Testing for mtDNA Disease 。本研究发现，通过原核移植进行线粒体捐赠与人类胚胎的存活率相符。一项包含原核移植和 PGT 的综合项目可有效减少同质性和异质性致病性 mt DNA 变异的传播。

在本研究中，研究团队为一系列携带致病性 mt DNA 变异的女性提供了线粒体捐赠（通过原核移植）或植入前基因检测（ PGT ），旨在减少这些变异遗传给子女。异质体（变异存在于一定比例的 mt DNA 拷贝中）患者接受 PGT ，同质体（变异存在于所有 mt DNA 拷贝中）或异质体率升高的患者接受原核移植。在接受原核移植或 PGT 的胞浆内单精子注射手术患者中， 22 例接受原核移植的患者中，有 8 例（ 36% ）确认临床妊娠； 39 例接受 PGT 的患者中，有 16 例（ 41% ）确认妊娠。原核移植导致 8 例活产， 1 例继续妊娠。 PGT 导致 18 例活产。接受原核移植母亲的 8 例婴儿血液中异质体水平从未检测到至 16% 不等。 6 例新生儿的母体致病性 mt DNA 变异水平比相应的去核受精卵低 95% 至 100% ，另 2 例新生儿的母体致病性 mt DNA 变异水平比相应的去核受精卵低 77% 至 88% 。在接受 PGT 母亲的 18 例婴儿中，则有 10 例已知异质体水平，从未检测到至 7% 不等。

由此，本研究发现，通过原核移植进行线粒体捐赠与人类胚胎的存活率相符。一项包含原核移植和 PGT 的综合项目可有效减少同质性和异质性致病性 mt DNA 变异的传播。（本研究项目由英国国民医疗服务体系（ NHS ）等资助。）

原文链接：https://doi.org/10.1056/NEJMoa2415539

制版人：十一

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