p53蛋白被誉为“基因组的守护者”，是人体内最重要的抑癌蛋白之一。它在维持基因组稳定、调控细胞周期、促进DNA修复以及诱导异常细胞凋亡等方面发挥着核心作用。然而，在超过50%的人类癌症中，p53基因会发生突变或失活，导致其丧失抑癌功能，这是癌症发生发展的关键事件之一。长期以来，恢复p53功能或阻断其降解途径被视为极具潜力的癌症治疗策略。其中，致癌蛋白MDM2是p53最主要的负调控因子，它通过结合并抑制p53的转录活性、将其运输出细胞核，特别是作为E3泛素连接酶介导p53的泛素化标记，进而导致p53被蛋白酶体降解。尽管靶向MDM2-p53相互作用的抑制剂研发是热点，但因机制复杂（如MDMX代偿性上调）和传统策略局限（如p53作为转录因子难以直接靶向），其临床应用仍面临挑战。

同时，流行病学和临床研究已明确高脂饮食（HFD）和肥胖是多种癌症（如乳腺癌、胰腺癌）发生发展及转移的重要风险因素，并与患者不良预后显著相关。高脂饮食会导致肿瘤细胞内脂滴（Lipid Droplets, LDs）异常积累。脂滴作为细胞内储存脂质的动态细胞器，不仅为肿瘤快速增殖提供能量和生物膜合成原料，近年研究更发现其参与调控多种促癌信号通路。然而，脂滴积累如何具体干扰关键抑癌蛋白（如p53）的功能，其精确的分子机制尚不清楚，特别是脂滴是否以及如何主动参与p53的降解过程，是领域内亟待解决的关键科学问题。

近期，上海交通大学瑞金医院沈柏用团队联合中国科学院生物物理研究所阎锡蕴院士团队，在Advanced Science发表最新研究 ，Lipid Droplet-Organized MDM2-Mediated P53 Degradation: A Metabolic Switch Governing Diet-Driven Tumor Progression，揭示高脂饮食通过脂滴（Lipid Droplets, LDs）调控关键抑癌蛋白p53降解的全新分子机制。该研究不仅阐明了肥胖相关癌症进展的代谢开关，更提出了“限制脂质摄入”和“靶向脂滴形成”两种干预策略，为癌症防治提供了新思路。

1. 脂滴招募 p53 至 “ 降解工厂 ”
研究团队发现，高脂饮食诱导肿瘤细胞内脂滴异常增多后，脂滴表面蛋白 Cyb5r3 会像 “ 锚 ” 一样捕获细胞质中的 p53/Myh9 复合物，将其运输至脂滴表面。在此，致癌蛋白 MDM2 对 p53 进行泛素化标记，最终导致 p53 被蛋白酶体降解，丧失抑癌功能。

2. 自我强化的恶性循环
p53 降解后，原本被其禁锢的核糖体蛋白 RPS3A 与转录因子 C/EBPβ 形成复合物进入细胞核，激活脂肪酸转运蛋白 CD36 的表达。 CD36 进一步增加脂质摄取，形成 “ 脂滴增多 →p53 降解 → 脂滴再增多 ” 的致命循环，加速肿瘤生长转移。

• 药物干预： Triacsin C是一种脂肪生成抑制剂，能够显著减少脂滴的形成，并恢复 p53 蛋白水平。在患者来源类器官移植模型（PDOX）中， Triacsin C 对肿瘤的抑制效果明显。这一发现为临床使用他汀类药物（降脂药）辅助肿瘤治疗提供了理论基础。

• 饮食干预 ：将荷瘤小鼠的高脂饮食切换为正常饮食后，血清甘油三酯水平降低，肿瘤内 p53 蛋白回升，原发灶和转移灶生长均被抑制。 值得注意的是，确诊 后突然转为高脂饮食的小鼠肿瘤进展最快 ，提示癌症患者需避免盲目进补高脂食物。

团队分析了 673 例乳腺癌和 854 例 胰腺癌患者数据，发现高体重指数（ BMI ）和高甘油三酯血症患者：
✓ 肿瘤分期更晚
✓ 转移风险更高
✓ 生存率显著降低
动物实验中，高脂饮食组小鼠的肿瘤体积和肺 / 肝转移数量较正常饮食组增加 3-5 倍。

这项工作揭示了脂滴作为细胞器在肿瘤发生中的主动作用，首次证明通过调节脂代谢可恢复 p53 抑癌功能，这为开发靶向脂滴的抗癌药物和制定精准饮食指南提供了理论依据。

脂滴-p53-CD36-脂滴调控闭环

上海交通大学 瑞金医院刘海洋副研究员、中国科学院生物物理研究所景林 博士 后、中国科学院生物物理研究所李怡馨博士、北京生命科学研究所周进兴博士后、北京林业大学崔晓晖教授 和 首都儿科研究所 李森 博士为论文的共同第一作者。上海交通大学 瑞金医院沈柏用教授、中国科学院生物物理研究所阎锡蕴院士、中国科学院生物物理研究所 及中原纳米酶实验室 研究员 段红霞 、 上海交通大学 瑞金医院蒋玲曦研究员和刘海洋副研究员 为 共 通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202503473

制版人：十一

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