Cell Genomics｜演化中的双刃剑：塑造智能的人类特有新基因也使人类对癌症更易感|免疫|双刃剑|抗原|特异性|癌症|肿瘤细胞

大多数新基因起源于现有基因的复制，而从头起源基因（ de novo genes ）则直接从非编码 DNA 区域演化而来，编码具有全新功能的蛋白质。然而，由于这些新基因序列短、表达水平低且具有时空特异性、跨物种保守性差，其鉴定与功能研究面临巨大挑战。

近日，中国科学院遗传与发育生物学研究所李川昀团队与北京大学程强团队在Cell Genomics杂志发表题为

Oncogenic roles of young human de novo genes and their potential as neoantigens in cancer immunotherapy

的研究论文。该研究揭示，在人类演化过程中新近出现的、对大脑发育和认知功能至关重要的人类特有新基因，可能被癌症劫持从而促进肿瘤生长。这项研究连接了演化基因组学与癌症医学，为癌症治疗提供了新思路。

研究团队通过对 120 种哺乳动物基因组、 1900 个人类转录组和翻译组数据以及 1 亿多条蛋白质谱数据的系统分析，鉴定出 37 个仅存在于人类及其近亲猿类中的从头起源新基因。这些新基因通常在人类早期发育阶段的大脑和睾丸组织中特异性表达。团队先前研究发现，部分新基因能够促进神经祖细胞增殖，参与塑造人类更大的大脑和更强的认知能力（ Nature Ecology & Evolution, 2023 ； Advanced Science, 2023 ）。

然而，癌症可能劫持了这些新基因在细胞增殖和命运决定中的重要功能：对 5278 个肿瘤样本的分析显示，约半数新基因在癌症中异常激活（部分通过染色体外环状 DNA 扩增实现）。 CRISPR-Cas9 和 siRNA 实验证实， 57% 的新基因能直接促进肿瘤细胞增殖，临床数据进一步显示，这些基因的高表达与患者不良预后显著相关。

研究团队重点研究了两个人类特有新基因（ ELFN1-AS1 和 TYMSOS ）。它们仅在发育早期表达，在正常成人组织中沉默，却在某些肿瘤中重新激活，使其成为理想的肿瘤治疗新靶点。通过与北京大学程强教授合作，团队开发了靶向这些肿瘤特异性抗原的 mRNA 疫苗，可诱导免疫系统特异性识别并清除表达这些新基因的肿瘤细胞。人源化小鼠模型实验显示，该疫苗能有效激发抗肿瘤免疫反应并显著抑制肿瘤生长。此外，这些新抗原还能诱导患者来源免疫细胞产生特异性应答，展现出良好的临床转化前景。

总之，这些新基因在推动人类智能进化的同时，也可能埋下了疾病隐患。该研究创新性地将这一隐患转化为肿瘤治疗新策略。这些新基因长期被肿瘤研究领域忽视，主要有两个原因：其一，它们在常规模式生物中缺失；其二，基因组数据库常将其错误注释为非编码基因或假基因。该研究最终证实，这些新基因既是人类智能的演化驱动力，又是极具潜力的肿瘤治疗新靶点。