Immunity | 宿主来源的氧化磷脂通过“代谢-表观遗传”轴抑制IL-10并加剧炎症反应

撰文|阿童木

在先天免疫反应中，吞噬细胞可借助模式识别受体（pattern recognition receptors,PRRs）识别病原相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns, PAMPs ），快速启动免疫反应【1】。机体在应激或组织损伤条件下也会释放自身来源的信号分子，即损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns, DAMPs ），在非感染性慢性炎症反应中被 PRRs 感知而具有致病作用【2】。虽然PAMPs与DAMPs可激活类似的免疫通路，但在病原感染背景下，两者在调节免疫应答中的具体分工仍不明确，特别是DAMPs在感染诱导炎症中的功能亟待厘清。

近年来，非酶促生成的氧化磷脂（oxidized phospholipids, oxPLs ）作为一类DAMPs引发广泛关注【3】。oxPLs在动脉粥样硬化、非酒精性脂肪性肝病等慢性疾病中被认为具有促炎作用，也被发现在病毒感染肺部时可通过激活Toll样受体4（TLR4）放大炎症反应。

然而， oxPLs 在细菌感染中的功能则存在显著争议：若在病原暴露前给予oxPLs，可能抑制炎症；而在暴露后补充oxPLs，则显著增强IL-1β生成与NLRP3炎症小体活化【4】。oxPLs在不同时间窗口中呈现出相反的免疫调控效应，其在天然感染情境下的生理功能尚未明晰。

2025年7月17日，哈佛大学 Ivan Zanoni 实验室等在

Immunity

Epigenetic silencing of interleukin-10 by host-derived oxidized phospholipids supports a lethal inflammatory response to infections

作者首先发现PAMP刺激可诱导oxPLs在小鼠血液、脾脏、肺、肝与心脏中显著积累，主要定位于巨噬细胞。通过盲肠结扎穿孔（cecal ligation and puncture, CLP）与MRSA感染模型，研究发现未中和oxPLs的野生型小鼠表现出更高的死亡率与体温下降，尽管其病原负荷与对照组相似。在SARS-CoV-2感染患者及病毒模拟模型中同样检测到oxPLs水平显著升高，与炎症增强及预后恶化相关。中和oxPLs的E06-scFv转基因小鼠与Cybb缺失小鼠表现出炎症程度减轻及肺功能改善，进一步支持 oxPLs在病原感染中作为炎症促进因子的作用 。

进一步的机制研究显示， oxPAPC （oxPLs 的一种具体形式）处理可抑制LPS激活巨噬细胞中Il10的转录。体内实验也显示，在LPS诱导的内毒素休克模型中，野生型小鼠血清中IL-10水平显著低于E06-scFv小鼠，且促炎因子水平升高。在CLP模型中，中和IL-10信号可消除E06-scFv小鼠的保护效应，而外源给予rIL-10则可改善WT小鼠的生存率并降低炎症水平。治疗性给予E06-scFv或4F肽均可提升IL-10表达、降低促炎因子水平并延长生存时间，病原清除能力未见显著改变。因此， oxPLs通过降低IL-10驱动促炎反应 。

探究 oxPLs 抑制IL-10产生的分子机制后，作者发现 oxPAPC在不同时间与剂量下均可显著抑制AKT磷酸化及下游通路的活性，进而降低IL-10表达 而不影响TNF生成。oxPAPC这一效应在小鼠不同来源的吞噬细胞中均得以验证。其中的关键成分 PEIPC能够特异性阻断AKT信号进而抑制IL-10生成 。该机制在人体单核细胞、单核细胞衍生树突细胞及巨噬细胞中亦得以证实，且在多种PRR配体刺激下均保持一致性。临床样本进一步显示，在确诊为多重菌感染的ICU患儿中，oxPLs浓度与血浆IL-10水平呈显著负相关。

继续分析oxPAPC抑制AKT的机制后，作者发现 oxPAPC 不影响AKT激活的三大途径（PI3K、TBK1/IKKε、PDK1）或mTOR复合物活性，也不依赖TLR4、TLR2、CD14或CD36受体，但 oxPAPC 可直接与AKT三种亚型的催化结构域结合，显著抑制其激酶活性 。膜脂条带与体外激酶活性分析均证实oxPAPC特异性抑制AKT而不影响PDK1功能。此外，oxPAPC不影响AKT膜定位，提示其通过结合催化结构域直接抑制其激酶活性。

在代谢水平上，oxPAPC处理可重塑巨噬细胞代谢状态，显著增强甲硫氨酸循环，促进S-腺苷甲硫氨酸（SAM）代谢为S-腺苷同型半胱氨酸（SAH）与同型半胱氨酸（Hcy），从而释放甲基供体，上调组蛋白H3K27的三甲基化水平，增强EZH2活性，并伴随其抑制性磷酸化位点（S21）下调。ChIP-qPCR与CUT&RUN分析均表明Il10基因多个远端开放染色质区域的H3K27me3水平升高。抑制EZH2酶活或在髓系细胞中敲除Ezh2，均可在体内恢复IL-10表达，缓解促炎反应并改善小鼠生存率。因此， oxPAPC通过抑制AKT而增强EZH2活性，诱导Il10位点H3K27me2me3甲基化，抑制IL-10表达。

综上所述，本研究揭示了oxPLs在病原感染中的关键致病机制。宿主在感染应答中生成的oxPLs可直接结合并抑制AKT，激活EZH2表观遗传程序，导致IL-10表达沉默，从而打破免疫稳态，引发致命性炎症。 该机制不依赖于传统PRR通路，提示oxPLs可能作为非受体介导的 “宿主内源效应器触发免疫”（ effector-triggered immunity, ETI） 机制的重要组成。此外，靶向 oxPLs–AKT–EZH2–IL-10轴 将为感染诱导炎症的免疫干预提供新的策略，具有潜在的临床转化价值。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.06.017

制版人： 十一

参考文献

1. Medzhitov, R. (2021). The spectrum of inflammatory responses.Science, 374, 1070–1075.

2. Gong, T., et al. (2020). DAMP-sensing receptors in sterile inflammation and inflammatory diseases.Nat. Rev. Immunol.20, 95–112.

3. Sun, X., et al. (2020). Neutralization of Oxidized Phospholipids Ameliorates Non-alcoholic Steatohepatitis.CellMetab. 31, 189–206.e8.

4. Di Gioia, M., and Zanoni, I. (2021). Dooming Phagocyte Responses: Inflammatory Effects of Endogenous Oxidized Phospholipids.Front.Endocrinol.(Lausanne) 12, 626842.

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