科学家在人类基因组中发现了与冬眠相关的遗传元件。激活这些元件可能带来新一代的医疗方法。

在数月不进食、不饮水、不活动之后，冬眠的哺乳动物必须从极端的生理变化中恢复过来。7月31日发表在《科学》期刊上的两项新研究表明，支撑这种惊人恢复力的遗传“超能力”可能也存在于人类基因组中。

在这两项研究中，犹他大学的研究人员精确地定位了帮助冬眠动物从肌肉萎缩、胰岛素抵抗和脑损伤中快速恢复的特定DNA区域。他们发现了强有力的证据表明，人类基因组也共享这些遗传区域，这些区域如同控制开关，调控着冬眠动物的适应性。研究人员表示，找到并利用这些开关可能为治疗2型糖尿病、阿尔茨海默病及其他疾病带来新方法。

“人类已经拥有这个遗传框架，” 犹他大学健康学院的神经生物学和解剖学研究员、其中一项研究的第一作者苏珊·斯坦万德（Susan Steinwand）说，“我们只需要找出控制这些冬眠特征的开关。”

在冬眠期间，哺乳动物会进入蛰伏状态（torpor），或称生理休眠。这使得它们能在没有食物和水的情况下存活数月，但对其健康造成巨大代价。两项研究的资深作者、犹他大学神经生物学教授克里斯托弗·格雷格（Christopher Gregg）告诉Gizmodo，由于缺乏营养和运动，它们的肌肉会退化。他解释说，与阿尔茨海默病相关的蛋白质会在它们的大脑中积聚，而在苏醒时，血液的突然再灌注可能造成进一步的神经损伤。此外，由于它们在数月饥饿期间积累了大量脂肪以维持生命，它们会变得胰岛素抵抗。

冬眠的哺乳动物进化出了非凡的适应性机制来逆转这种广泛的生理损伤。格雷格解释说，支撑这些适应性的基因很可能也存在于人类和其他非冬眠动物体内。冬眠在多个动物物种中独立进化的事实表明，其基本的遗传成分存在于整个哺乳动物基因组中。因此，非冬眠动物可能仍然携带这些成分。

“我们不同物种之间大部分基因都是相同的，” 格雷格说，“重大的变化发生在基因组中那98%不编码基因的区域。” 他解释说，非编码DNA主要负责基因调控。在冬眠动物中，特定的非编码DNA区域充当“主开关”，控制着基因对饥饿和重新进食的功能性反应。

在哺乳动物基因组中寻找这些主开关就像在DNA的干草堆里找针。为了实现这一目标，研究人员对哺乳动物进行了全基因组比较，以识别在大多数物种中稳定但在冬眠动物中显示出加速变化的保守DNA区域。格雷格实验室的数据分析师、其中一项研究的第一作者埃利奥特·费里斯（Elliott Ferris）指出，这些“冬眠加速区”（hibernator-accelerated regions）是在特定时间、特定细胞中开启基因的调控因子。

为了解与这些冬眠加速区可能相关的生物过程，研究人员确定了在小鼠禁食期间被上调或下调的基因。冬眠是应对食物匮乏的适应机制，因此禁食会触发类似的代谢变化。这使他们找到了“枢纽基因”（hub genes），这些基因是禁食诱导基因活性变化的主调控因子。

“一个非常令人惊讶且兴奋的发现是，与冬眠相关的元件对这些关键枢纽基因的影响尤为显著，” 格雷格解释说，“这意味着冬眠动物改变了这些核心枢纽基因的调控和活性，从而对整个应对食物匮乏和饥饿的程序产生巨大的下游效应。当我们思考如何将这一知识转化为现实应用时，这一点至关重要。”

格雷格是犹他州生物技术初创公司Primordial AI的联合创始人，该公司利用人工智能来发现主调控基因药物靶点。通过这家公司，他旨在开发模仿冬眠动物遗传优势的药物，例如增强阿尔茨海默病患者的神经保护作用，或逆转2型糖尿病患者的胰岛素抵抗。“我们认为这些枢纽基因是设计药物来影响那些基因的一个非常好的起点，” 格雷格说。

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