三、双价疫苗的免疫应答与长期保护效果3.1 强大且持久的抗体反应
研究团队将小鼠分为三组进行免疫：
双价疫苗组：m8Δ-Pf/Pv 初始免疫 + AAV1-Pf+AAV1-Pv 加强免疫
混合疫苗组：m8Δ-Pf + m8Δ-Pv 初始免疫 + AAV1-Pf+AAV1-Pv 加强免疫
单价疫苗组：分别针对两种疟原虫的单价疫苗免疫（表 1）
表 1 疫苗组及免疫方案。展示了单价、双价和混合疫苗的初始免疫和加强免疫所用载体及剂量。
结果显示，双价疫苗诱导了针对四种抗原的高滴度抗体，且在免疫后8 个月内持续维持（图 3）。尽管双价疫苗的抗 CSP 抗体滴度低于单价和混合疫苗组（图 2a-c），但其保护效果更优，提示免疫应答的质量（如针对关键表位）可能比数量更重要。
图 2 抗体滴度评估。（a-d）分别为针对 PfCSP、Pfs25、PvCSP-VK210、Pvs25 的抗体滴度；（e）针对 PvCSP-VK247 的抗体滴度（未检测到）。
图 3 长期抗体滴度评估。双价疫苗免疫后 224 天内，针对 PfCSP（a）、Pfs25（b）、PvCSP-VK210（c）、Pvs25（d）的抗体滴度变化。
3.2 抗体应答的特异性分析
对恶性疟原虫 PfCSP 的 N 端、重复区和 C 端的抗体反应分析发现：
单价疫苗组中，47.54% 的抗体针对重复区，47.14% 针对 C 端；
双价和混合疫苗组中，C 端的抗体占比显著提高（分别为 79.13% 和 84.13%），重复区占比下降（图 4）。
这表明双价疫苗使抗体应答更集中于C 端区域，而该区域可能与保护作用密切相关。
3.3 针对转基因疟原虫的保护效力
在小鼠实验中，双价疫苗对表达 PfCSP 或 PvCSP-VK210 的转基因伯氏疟原虫（P. berghei）的保护率均达到70%（图 4a,c），远高于混合疫苗组（40%-50%）。在 28 天后的再次挑战中，双价疫苗组仍有 66.7%（针对间日疟原虫）和 42.9%（针对恶性疟原虫）的保护率（图 4b,d），证明其持续保护能力。
图 4 对孢子体挑战的保护效力。（a）首次挑战 PfCSP/Pb 的结果；（b）首次存活小鼠再次挑战 PvCSP-VK210/Pb 的结果；（c）首次挑战 PvCSP-VK210/Pb 的结果；（d）首次存活小鼠再次挑战 PfCSP/Pb 的结果。
四、阻断疟疾传播的关键能力4.1 对恶性疟原虫的传播阻断效果
通过直接饲喂实验（DFA）评估发现，接种双价疫苗的小鼠血液使蚊虫中肠的卵囊数量减少 85%（传播减少活性 TRA=85%），感染蚊虫的比例从 91.8% 降至 62.2%（传播阻断活性 TBA=32%）（图 5），证明其能有效阻断恶性疟原虫在蚊虫中的发育。
图 5 双价疫苗对恶性疟原虫的传播阻断效果（DFA 实验）。展示了免疫小鼠与对照小鼠血液饲喂蚊虫后的卵囊数量差异。
4.2 对间日疟原虫临床分离株的传播阻断效果
使用巴西亚马逊地区患者的间日疟原虫分离株进行膜饲喂实验（DMFA），结果更为显著：
短期（免疫后 28 天）：1:5 血清稀释时，TRA 达 99.08%，TBA 达 87.52%，且对遗传多样性的分离株均有效（图 6、表 2）；
长期（免疫后 232 天）：1:5 血清稀释时，TRA 仍达 89%，TBA 达 67.34%（图 7），证明疫苗的持久传播阻断能力。
图 6 双价疫苗对间日疟原虫的短期传播阻断效果（DMFA 实验）。展示了不同血清稀释度下的卵囊数量差异。
表 2 DMFA 实验中的 TRA（传播减少活性）和 TBA（传播阻断活性）数据。展示了短期和长期免疫血清在不同稀释度下的效果。
图 7 双价疫苗对间日疟原虫的长期传播阻断效果（DMFA 实验）。免疫后 232 天的血清仍能显著减少卵囊数量。
五、双价疫苗的优势与应用前景5.1 与现有疫苗的比较优势
双重保护：同时针对恶性疟原虫和间日疟原虫，解决混合感染问题；
多阶段作用：既阻断感染（CSP 抗原），又阻断传播（s25 抗原），形成防控闭环；
持久效力：免疫应答持续 7 个月以上，满足季节性传播地区的防控需求；
成本效益：双价疫苗比混合使用两种单价疫苗更经济，且生产流程更简单。
尽管成果显著，仍需解决以下问题：
VK247 菌株的覆盖：目前未检测到针对 PvCSP-VK247 的抗体，需优化抗原设计；
免疫干扰：需进一步研究双价疫苗中抗原间是否存在免疫竞争，可通过调整剂量或添加佐剂缓解；
临床转化：已在非人灵长类动物中启动安全性和效力评估，下一步将推进 I 期临床试验。
世界卫生组织指出，疟疾消除需要 “全方位策略”，包括 vector control、诊断、治疗和疫苗。这种双价疫苗通过同时降低感染率和传播率，能与其他措施形成协同效应，尤其在东南亚、南美洲等两种疟原虫共存的地区，可能加速疟疾消除进程。
结语
这款双价病毒载体疫苗的研发是疟疾防控领域的重大突破，其 70% 的保护率和 90% 的传播阻断率，以及长达 8 个月的免疫持久性，使其成为应对恶性疟原虫和间日疟原虫共同威胁的理想候选疫苗。随着临床研究的推进，有望为全球疟疾消除事业提供关键工具，最终减轻数十亿人的疾病负担。
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撰写| 生物制品圈
校稿| Gddra编审| Hide / Blue sea
编辑 设计| Alice
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