RNA 外切体 （ RNA exosome ） 是 真核生物高度保守的 RNA 降解系统， 同时存在于细胞质和细胞核， 在 RNA 加工和 降解 中发挥重要作用。 hMTR4 是细胞核 外切体 的 核心辅助因子 ， 具有 RNA 解旋酶 的功能 ， 它 介导底物 RNA 的解旋， 帮助 RNA 进入外切体 的 中央通道 并被 降解 。 hMTR4 与 RNA 外切体 在核仁中 促进 rRNA 的 加工 成熟 ： 在 47S rRNA 前体逐步 加工为 5.8S 、 18S 和 28S 成熟 rRNA 的过程中， hMTR4 引导 RNA 外切体 降解 rRNA 前体的 间隔 区 序列 ， 以 确保 rRNA 的正确加工 及后续 rRNA 与核糖体蛋白（ RPs ）的组装 。 RPL5 、 RPL10 等 RPs 可以 在 核浆 结合 MDM2 ， 激活 p53 通路 。 迄今为止， rRNA 加工 状态是否影响 RPs 的定位， hMTR4 及其 介导的 rRNA 加工是否 调控 p53 通路，这些过程 的 异常是否 与癌症 发生发展 相关 ， 尚无报道 。
近日，中山大学生命科学学院 庄诗美 课题组 在 Cell Death and Differentiation 杂志发表 题为 hMTR4 promotes p53 protein degradation and tumor growth by accelerating rRNA processing and regulating the RPL5-MDM2 axis 的研究论文 。 该研究 揭示了 hMTR4 通过增强 rRNA 加工，抑制 p53 功能 ，促进癌细胞增殖和肿瘤生长的分子机制 。
研究 团队 通过功能获得与缺失实验 发现 ， hMTR4 并 不影响 p53 的 mRNA 水平， 但能显著促进 p53 的泛素化降解，导致 p53 蛋白及 其 靶基因 （ p 21, PUMA 等） 表达 水平降低， 促进细胞周期 G1/S 时相转换 及细胞增殖， 解旋酶 活性 位点突变 的 hMTR4 则 不 具备该 功能 。 而且 ， 抑制 p53 的泛素连接酶 MDM2 可消除 hMTR4 下调 p53 蛋白水平的作用 ， 提示 hMTR4 以 依赖 于 RNA 解旋酶功能 的机制， 促进 MDM2 对 p53 的泛素化。 进一步 研究 揭示 ， hMTR4 通过促进 rRNA 的加工， 增加 成熟 5.8S rRNA 与 核糖体蛋白 RPL5 的 结合， 将 RPL5 扣留在核仁，减少 RPL5 在 核浆 与 MDM2 互作 ， 有利于 MDM2 结合 p 53 ， 促进 p53 蛋白 的泛素化 降解。 与之一致， 过表达 hMTR4 可 阻断 RPL5 与 MDM2 的结合，削弱 RPL5 上调 p53 蛋白 的作用 ； 沉默 RPL5 则可消除 hMTR4 敲低 对 p53 蛋白 的上调作用 。 研究团队同时证明， hMTR4 并不影响 p 5 3 靶基因的 RNA 降解 ，而是 通过抑制 p53 活性 ，继而 降低 p 2 1 和 PUMA 的 mRNA 水平 。 这些结果揭示 hMTR4-rRNA-RPL5-MDM2-p53 -p 2 1 /PUMA 信号轴 及其调控细胞增殖的 重要 功能 。
研究团队对上述信号轴及其生物学意义进行了体内的验证。 小鼠 移植 瘤实验 表明，沉默小鼠肝癌细胞中的 Skiv2l2 （ hMTR4 的同源 蛋白 ）可抑制 肿瘤 的 生长。此外， 瘤内 注射靶向 Skiv2l2 的反义寡核苷酸（ ASO ）， 可以显著 上调 癌细胞 的 p53 及 p21 水平 ， 有效 抑制 肿瘤 生长 ，提示 hMTR4 可作为抗癌治疗的靶标 。 进一步 临床 肿瘤 样本分析 显示 ，在多种 癌症类型 中， hMTR4 与 RPL5 的表达量均在肿瘤组织中显著高于癌旁正常组织 ， 且二者表达 水平 呈正相关。 值得注意的是， 在 具有 高 水平 RPL5 及 野生型 p53 的 肝癌中， hMTR4 的 高 表达 与肿瘤 高 复发显著相关 ；而在 RPL5 低表达或 p53 异常 的肝癌中， hMTR4 的表达水平与肿瘤复发无关 。 这表明 在 p53 野生型肿瘤中 ，癌细胞需要 通过 上调 hMTR4 的 表达 ， 来 防止 RPL5 高表达 导致的 p53 通路 激活 ， 并 保留 高表达 RPL5 促进 核糖体生成和 蛋白质翻译的 “ 红利 ” ，有利于肿瘤生长 。
hMTR4 促进 p53 降解 的 机制模式图
该 研究阐明： 1) hMTR4 通过促进 rRNA 加工 ， 抑制 p53 活性； 2) 细胞内存在 hMTR4-rRNA-RPL5-MDM2-p53-p21/PUMA 信号轴 ，在癌细胞增殖和肿瘤生长中发挥重要作用 ； 3) hMTR4 是一个潜在的抗癌新靶点 。 该研究不仅加深了 人 们对 hMTR4 功能及 p 5 3 活性调控机制的理解，也阐述了调控肿瘤生长的新机制， 为肿瘤防治提供了新 思路 。
中山大学生命科学学院庄诗美教授、谢忱副教授为该研究论文的共同通讯作者。 谢忱 副教授 、博士研究生梁心灵为 论 文的 共同 第一作者。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-025-01541-4
制版人：十一
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