近日，一项基因编辑治疗疾病的重磅成果登上
Cell杂志。 哈佛大学刘如谦教授与杰克逊实验室Cathleen Lutz教授团队借助先导编辑（prime editing）技术，通过单次脑内注射，成功在小鼠模型中实现了儿童交替性偏瘫（AHC）致病基因突变的原位修正，这一突破为这类罕见神经系统疾病的治疗开辟了新路径。
儿童交替性偏瘫是一种极为罕见的遗传性神经疾病，通常在婴儿期就发病。其临床表现为突发性瘫痪发作（可持续数分钟至数日），伴随肌张力障碍、眼球运动异常和发育迟缓；其中最致命的是癫痫发作，可能会导致患儿猝死。目前，全球尚无针对AHC的根治性疗法，现有手段仅能缓解症状，无法阻止疾病进展。
绝大多数AHC病例由
ATP1A3基因的4种致病突变之一引发，该基因对脑细胞功能至关重要。
在此项研究中，哈佛大学刘如谦教授团队开创性地同步开发了可修复5种ATP1A3突变的先导编辑治疗方案，其中包括4种最常见的AHC致病突变。多数基因编辑疗法仅针对单一突变进行修正，该研究的研究人员通过同步修正5种突变，不仅优化了实验流程、节约了资源，同时也验证了该技术的普适性。
研究团队采用先导编辑技术来修正AHC模型小鼠的突变。实验数据显示，先导编辑成功修正了小鼠大脑细胞中高达85%的致病突变，不仅恢复了正常蛋白质功能，原本频繁发作的癫痫样症状也大幅减少。此外，接受治疗的小鼠存活时间达到未治疗组的两倍以上，其运动和认知缺陷也明显改善。
图片来源：123RF
虽然现阶段研究对象仅为小鼠，但能在小鼠模型中实现如此高水平的基因矫正，已然具有重大意义。论文中展示了对5种基因变异的矫正效果，这也让研究人员相信，该方法同样适用于其他变异类型。研究团队同时测试了传统基因疗法——即向细胞递送额外的正常
ATP1A3基因拷贝，结果发现实验动物的症状并未改善。研究人员指出，这一发现突显了先导编辑技术的独特优势：能够直接修正导致蛋白质功能异常致病的基因突变，从根本上解决致病成因。
在本研究中，基因编辑治疗过程仅需通过单次脑部注射即可完成。研究人员选用了AAV9这一常用于CRISPR基因编辑的无害病毒载体作为递送工具。这类经临床验证的病毒载体已被用于FDA批准的靶向脑细胞的基因疗法，能够突破血脑屏障实现脑内递送。注射在小鼠出生后不久进行，以确保基因编辑工具能在生命早期就作用于大量神经元。此外，研究团队在患者来源细胞中检测到的脱靶效应极低，为该方法的疗效与安全性提供了佐证。
▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）
目前，研究团队正重点探索基因编辑干预的最佳时间窗口，他们期望能够在小鼠模型中逆转（而非仅仅预防）AHC症状。团队希望验证在症状显现后——即当小鼠已出现肌张力障碍和癫痫等临床表现时实施治疗的有效性。在治疗AHC之余，研究团队也希望能将这种精准高效的治疗模式推广至更多疾病领域，为更多患者带来一次治愈的希望。
参考资料：
[1] Sousa, Alexander A., et al. "In vivo prime editing rescues alternating hemiplegia of childhood in mice." Cell (2025).
[2] Genome editing corrected rare brain mutations in mice. Could it help fight neurological diseases? Retrieved July 29,2025. From https://www.eurekalert.org/news-releases/1091498
[3] Prime editing treats childhood brain disease in mice. Retrieved July 29,2025. From https://www.eurekalert.org/news-releases/1091499
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