Science丨细胞器间的“救援行动”：过氧化物酶体如何帮助线粒体应对氧化压力|线粒体|细胞器|谷胱甘|过氧化物

撰文| Qi

在细胞生物学中，线粒体被称为 “ 细胞的能量工厂 ” ，负责通过氧化磷酸化产生 ATP 。然而，这一过程产生的副产物活性氧（ROS）会导致氧化应激，损害线粒体功能，甚至引发细胞凋亡。为了维持氧化还原平衡，线粒体自身具备抗氧化系统，如超氧化物歧化酶（ SOD ）和谷胱甘肽过氧化物酶（ GPx ）。但越来越多的研究表明，线粒体的健康不仅仅依赖于自身，还与其他细胞器密切相关，尤其是过氧化物酶体（ Peroxisome ）。过氧化物酶体是一种富含抗氧化酶（如过氧化氢酶 Catalase ）的细胞器，能够高效降解 H₂O₂ 。长期以来，科学家们观察到过氧化物酶体功能障碍会导致线粒体氧化损伤【1】，但两者之间的具体机制尚不明确。

近日，来自加拿大彼得·吉尔根研究与学习中心病童医院的Peter K. Kim团队在 Science 杂志上发表了一篇题为

ROS transfer at peroxisome-mitochondria contact regulates mitochondrial redox

的文章，他们发现过氧化物酶体与线粒体之间的直接接触由过氧化物酶体膜蛋白（ACBD5）和线粒体外膜蛋白（PTPIP51导。在氧化应激条件下，这种接触显著增加，并促进 ROS 从线粒体向过氧化物酶体的转移。通过基因敲除和荧光报告系统，他们证实缺乏 ACBD5 的细胞表现出线粒体形态异常、膜电位下降及氧化压力升高，而恢复接触可逆转这些表型。这一发现揭示了细胞器间ROS传递的新机制，为理解氧化应激相关疾病（如神经退行性疾病）提供了重要线索。

该团队首先开发了一种高时空分辨率的成像方法以定量分析过氧化物酶体与线粒体的接触频率。通过荧光标记和共聚焦显微镜追踪，他们发现了两种接触事件：短暂随机接触和持久性接触（ >31 秒），后者在使用半乳糖（诱导线粒体 ROS ）或鱼藤酮（ ETC 抑制剂）处理细胞以诱导氧化应激的条件下频率显著增加，而线粒体靶向的过氧化氢酶（ mt-CAT ）表达可抑制这一现象，表明接触增加是对 ROS 的主动响应。

通过 BioID 筛选，他们发现 ACBD5 与线粒体蛋白 PTPIP51 可能存在直接相互作用，通过电镜可以观察到在 siRNA 介导的 ACBD5 或 PTPIP51 缺失细胞中接触减少，而过表达会引起接触增加。 AlphaFold 结构预测显示，两者的卷曲螺旋结构域（ CCD ）以反平行方式结合， CCD 缺失突变体无法恢复接触，提示 ACBD5-PTPIP51 的物理结合是接触形成的核心。

还原性谷胱甘肽（ GSH ）和氧化性谷胱甘肽（ GSSG ）之间的可逆转化是催化过氧化氢（ H 2 O 2 ）还原的细胞内抗氧化系统，常用 GSSG:GSH 衡量细胞的氧化还原状态。通过细胞质 Grx1-roGFP2【2, 3】检测发现 ACBD5KO 细胞的细胞质谷胱甘肽池更具氧化性，此外， NRF2 （一种通过诱导抗氧化反应基因表达来响应氧化应激的转录因子）也在 ACBD5KO 细胞中水平升高，提示接触的缺失会导致细胞氧化状态普遍升高。线粒体融合在氧化应激时会被激活，他们观察到在 ACBD5KO 细胞中，线粒体表现出异常形态（伸长）且膜电位降低，提示氧化压力增加。通过线粒体靶向的荧光探针（如 mt-HyPer7 ），该团队观察到 ACBD5KO 细胞在氧化应激下线粒体 H₂O₂ 水平更高。

接下来，该团队进一步探讨了 ROS 的转移机制。通过靶向过氧化物酶体基质的 Grx1-roGFP2 探针，他们发现在正常细胞中，半乳糖诱导的线粒体 ROS 会触发过氧化物酶体谷胱甘肽氧化增加，这种增加可以通过 mt-CAT 的表达减弱。那么线粒体 ROS 是否通过接触向过氧化物酶体转移呢？结果显示 ACBD5KO 细胞中半乳糖诱导的过氧化物酶体谷胱甘肽氧化的增加明显低于 CNTRL 细胞，提示接触不足可能会导致 ROS 的转移受到损害，但可通过过表达 ACBD5WT 而非 ACBD5ΔCCD 来恢复。因此，线粒体 ROS 通过 ACBD5-PTPIP51 接触位点直接进入过氧化物酶体，被过氧化物酶降解，从而避免在线粒体内积累。

综上，这项研究揭示了过氧化物酶体通过膜接触直接“援助”线粒体的抗氧化机制，简而言之，ACBD5-PTPIP51介导的接触在氧化应激下增强，促进ROS转移，过氧化物酶体作为“ROS缓冲区”，保护线粒体免受氧化损伤。因此，未来可尝试开发靶向 ACBD5-PTPIP51 的小分子以用于治疗氧化应激相关疾病。