脑声小店基于深度科研洞察，专注为动物实验提供"简器械·精实验"解决方案。我们突破高精设备局限，开发手工定制化仪器及配件，通过科研巧思将基础工具转化为创新实验方案。产品涵盖行为学装置、操作辅助工具等，使实验室在保持操作简效的同时，实现精细化数据采集，助力科研人员以创造性思维发掘简易仪器的潜在科研价值。
临床研究发现，焦虑、抑郁等负面情绪可能加速癌症发展，流行病学研究也支持这一观点。更令人担忧的是，癌症引发的恐惧本身也可能通过神经通路推动病情恶化。但大自然也赋予我们对抗的利器：社交!从动物到人类，社交是深植于本能的生存策略，不仅是情感支持更是身心平衡的调节器。研究表明，善于社交的人面对疾病更具韧性；癌症患者中社交活跃者往往生存更久。尤其在乳腺癌中，陪伴与交流不仅能减缓焦虑，还与延长生存期相关。然而，这些关联背后一直缺少科学解释。
（图片源自网络）
基于此，2025年8月2日，陆军军医大学基础医学院吴广延教授&熊鹰教授和陆军军医大学西南医院妇产科戴礼猛教授&陆军军医大学西南医院乳腺甲状腺外科张毅教授研究团队在《Neuron》杂志发表了“Social interaction in mice suppresses breast cancer progression via a corticoamygdala neural circuit”，揭示了小鼠的社交互动（SI）通过皮层-杏仁核神经环路抑制乳腺癌进展。
社交行为对所有哺乳动物物种都至关重要。临床观察和流行病学研究已表明，社交互动（SI）可能延缓癌症进展并改善患者预后。然而，其潜在的神经机制尚不清楚。本研究发现，在小鼠模型中，SI通过激活前扣带皮层（ACC Glu）到基底外侧杏仁核（BLA）的谷氨酸能输入抑制肿瘤内的交感神经活性，从而抑制肿瘤生长。通过化学遗传学方法抑制被SI激活的ACC Glu神经元及其投射至BLA的通路会消除SI的抗焦虑和抗肿瘤效应；而重新激活这些神经元或神经环路则可模拟SI的抗焦虑和抗肿瘤作用。通过调控ACC Glu→BLA Glu通路来调节肿瘤内交感神经活性和去甲肾上腺素（NE）的释放可影响抗肿瘤免疫反应，进而调控肿瘤进展。综上所述，本研究揭示了SI通过激活皮层-杏仁核神经环路抑制癌症进展的机制。
图一 SI可减缓乳腺癌进展
乳腺癌患者常伴有焦虑症状，而焦虑本身可能反过来促进癌症进展。已有临床证据表明，SI不仅能缓解乳腺癌患者的焦虑还可能抑制肿瘤发展。
本研究在小鼠模型中系统探究了这一现象的机制。研究人员首先观察了荷瘤小鼠与其健康同窝伙伴（T-N组）或另一只荷瘤小鼠（T-T组）之间的社交行为。结果显示，与健康伙伴互动的T-N组小鼠表现出更频繁、更长时间的社交接触。为进一步探究SI与肿瘤进展的关系，研究人员将接种4T1乳腺癌细胞的小鼠随机分为四组：每天接受1小时、2小时或24小时SI（与健康雌性同窝伙伴共处）或单独饲养（0小时社交，对照组），持续24天。作者通过一系列行为学测试包括明暗箱、旷场、高架十字迷宫（以上行为学设备均购自上海欣软）结果表明，无论社交时长如何，接受SI的小鼠焦虑样行为均显著低于单独饲养组。
脑声常谈建立了多个《动物模型构建与行为评估》交流群，群内分享各种经典和前沿的行为范式，共同交流解决动物实验中遇到的棘手问题，避坑少走弯路！有需要的老师可以扫码添加微信进入讨论群！
鉴于肿瘤内交感神经活性与焦虑水平及乳腺癌进展呈正相关，研究人员检测了肿瘤组织中NE水平（交感神经活性指标）。ELISA结果显示，所有社交组（1、2、24小时）的肿瘤内NE水平均显著低于对照组，表明SI有效抑制了肿瘤内的交感神经过度激活。组织学分析进一步显示，SI显著减少肿瘤中Ki67阳性增殖细胞比例，同时增加TUNEL阳性凋亡细胞数量。SI显著抑制原位4T1肿瘤的生长，减轻肿瘤重量，这一效应在异位移植模型中也得到验证。此外，雌雄之间的SI同样能显著抑制肿瘤进展。值得注意的是，这种抗肿瘤效应并非源于环境富集（无生命物体刺激），因为单纯的环境富集并未影响肿瘤进展。
综上所述，SI通过抑制肿瘤内交感神经活性，不仅缓解了癌症相关的焦虑，还直接减缓了乳腺癌的进展。
图二 ACC Glu对SI的抗肿瘤效应至关重要
那么，SI是如何发挥抗肿瘤作用的呢？
接下来，研究人员深入探究了SI发挥抗肿瘤作用的神经机制。已知ACC参与情绪调节和社交行为，为了观察社交过程中ACC神经元的活动动态，研究团队在自由活动的荷瘤小鼠中进行了在体多通道电生理记录。结果显示，当小鼠进行SI时，ACC神经元的放电频率显著升高，尤其在社交接触开始的瞬间进一步增强。
鉴于ACC Glu是ACC中主要的输出神经元类型，研究重点聚焦于这类神经元在社交中的作用。通过检测c-Fos的表达发现，与单独饲养的小鼠相比，进行社交的荷瘤小鼠其ACC Glu神经元中c-Fos表达显著增加；甚至在健康小鼠间的社交也会更强地激活ACC，说明该脑区对社交本身具有高度敏感性。为进一步实时监测ACC Glu神经元的活动，研究人员在接种4T1细胞24天后，利用光纤记录技术记录钙信号。发现引入健康同伴后，ACC Glu神经元的活动迅速上升，并在整个社交期间维持高水平且在社交接触开始时再次出现峰值，证实SI能持续激活ACC Glu神经元。
更重要的是，为了验证这些神经元是否必需于社交的益处，研究人员采用化学遗传学方法抑制ACC Glu神经元的活动。结果发现：社交带来的抗焦虑效果完全消失（在明暗箱、旷场、高架十字迷宫测试中均无改善）；肿瘤内NE水平回升；肿瘤细胞增殖（Ki67+）增加，凋亡（TUNEL+）减少；肿瘤生长速度加快。这些结果表明：ACC Glu神经元不仅是SI的响应者，更是介导其抗焦虑和抗肿瘤效应的关键必要节点。只有当这些神经元被正常激活，社交才能转化为对抗癌症的生理力量。
图三 化学遗传学重新激活被SI标记的ACC Glu神经元足以模拟SI的抗焦虑和抗肿瘤效应
在另一组独立实验中，研究人员进一步探究了重新激活被SI标记的ACC Glu神经元是否足以模拟社交所带来的抗焦虑和抗肿瘤效应。为此，他们采用了一种基于活动依赖的神经元标记技术：向小鼠rACC注射三种病毒组合，该系统的设计确保只有在社交过程中被自然激活（即表达c-Fos）的ACC Glu神经元才会表达hM3Dq。
在小鼠经历社交以标记这些神经元后，研究人员在后续12天内每天注射CNO，在不提供实际社交的情况下选择性地重新激活这群“被社交标记过”的神经元以模拟社交的生物学效应。结果发现，这种持续的人工激活显著减轻了荷瘤4T1肿瘤小鼠的焦虑样行为（在明暗箱、旷场和高架十字迷宫测试中均得到验证），并显著降低肿瘤内的NE水平，表明交感神经活性受到抑制。同时，肿瘤组织中Ki67阳性增殖细胞比例显著减少，TUNEL阳性凋亡细胞比例增加。更重要的是，人工激活显著减缓了4T1肿瘤的生长速度，降低了肿瘤重量和生物发光强度。这些结果表明，仅重新激活在社交过程中被自然激活的ACC Glu神经元，就足以在没有真实社交的情况下，完全模拟出SI的抗焦虑和抗肿瘤效果。综上所述，该研究不仅证明ACC Glu神经元的活动是介导社交益处的充要条件。
图四 社交激活的ACC→BLA神经环路可模拟社交的抗癌效应
接下来，研究人员进一步探究了重新激活被SI激活的ACC Glu → BLA通路是否足以模拟社交所带来的抗焦虑和抗肿瘤效应。为
了特异性地标记并操控这条神经通路，研究人员采用逆行示踪与活动依赖性基因表达相结合的技术：首先，向小鼠双侧BLA注射逆行病毒 rAAV2/retro-CaMKIIα-Cre，使Cre重组酶逆向运输至投射到BLA的ACC神经元中表达；随后，向双侧ACC注射 rAAV2/9-c-Fos-DIO-tTA 与rAAV2/9-TRE-tight-hM3Dq-mCherry或对照病毒，只有在社交过程中被激活（表达c-Fos）且投射到BLA的ACC Glu神经元才会表达hM3Dq。在完成社交标记后，研究人员在不提供实际社交的情况下，连续12天每天注射CNO选择性地重新激活这群被标记的ACC Glu → BLA神经元以模拟社交的生物学效应。
结果表明，这种持续的人工激活显著减轻了4T1肿瘤小鼠的焦虑样行为（在明暗箱、旷场和高架十字迷宫测试中均得到验证），并显著降低肿瘤内NE水平，提示肿瘤交感神经活性受到抑制。此外，人工激活显著减少了4T1肿瘤中Ki67阳性增殖细胞的比例，同时增加了TUNEL阳性凋亡细胞的比例。这些结果表明，仅重新激活在社交过程中被激活的ACC Glu → BLA神经通路，就足以在没有真实社交的情况下完全模拟出SI的抗焦虑和抗肿瘤效果。
图五 人工模拟SI可抑制肿瘤免疫抑制
最后，研究人员通过流式细胞术分析SI是否影响肿瘤微环境中的免疫应答，重点关注肿瘤浸润淋巴细胞的变化。
在4T1荷瘤小鼠中，通过化学遗传学方法重新激活被社交标记的ACC→BLA神经元（模拟SI）或进行对照处理。结果显示，连续12天的人工激活显著增加了4T1肿瘤中CD45⁺白细胞的浸润比例。进一步分析发现，CD4⁺和CD8⁺ T细胞的数量均显著上升。同时，具有免疫抑制功能的髓源性抑制细胞（MDSCs）和调节性T细胞（Tregs）比例显著降低。此外，耗竭标志物PD-1阳性的CD4⁺和CD8⁺ T细胞比例减少，而发挥抗肿瘤效应的IFN-γ分泌型CD4⁺和CD8⁺ T细胞比例明显增加。在巨噬细胞方面，促炎型M1巨噬细胞（CD11b⁺F4/80⁺CD86⁺CD206⁻）比例及M1/M2比值显著升高。
在PyMT乳腺癌模型中也观察到一致结果：连续15天模拟社交激活后，肿瘤内CD45⁺白细胞、CD4⁺和CD8⁺ T细胞浸润增加；MDSCs、Tregs及PD-1⁺ T细胞比例下降；IFN-γ⁺效应T细胞增多；M1巨噬细胞比例和M1/M2比值上升，M2巨噬细胞无显著变化。
综上，无论是4T1还是PyMT肿瘤模型，人工模拟SI均能明显重塑肿瘤免疫微环境。一方面增强T细胞和M1巨噬细胞介导的抗肿瘤免疫反应，还可抑制MDSCs、Tregs等免疫抑制成分。这表明，SI通过激活特定神经通路可有效打破肿瘤免疫抑制状态，促进免疫系统对癌细胞的识别与清除，从而发挥抗癌作用。
图六 全文摘要总结示意图
总结
本研究揭示了SI与肿瘤微环境抗肿瘤免疫之间的紧密联系。通过人工激活被社交标记的ACC→BLA神经通路，不仅显著增强了抗肿瘤免疫反应还抑制了免疫抑制状态，使肿瘤微环境向更有利于免疫攻击的“免疫刺激型”转变，从而抑制肿瘤生长。尽管已阐明SI抗肿瘤效应的神经环路基础，但具体的免疫介质及其细胞特异性仍有待深入探索。该神经机制可增强抗肿瘤免疫反应，为癌症治疗提供了新的干预思路。
文章来源
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.07.002
热门跟贴