移植药学前沿文摘丨第32期：抗整合素αvβ6自身抗体作为免疫检查点抑制剂诱发结肠炎潜在生物标志物|免疫检查点|抗体|抗整合素|特异性|移植药|结肠炎|血清

编者按：“移植药师主题（SOTP,Solid Organ Transplantation Pharmacy）月评”是由《药学瞭望》编辑部联合首都医科大学附属北京友谊医院药剂科崔向丽主任药师共同发起的移植药师相关学术月评专栏，每月以移植用药为主题展开，旨在介绍国内外移植药物治疗热点，帮助药师快速了解有关领域的进展，提高移植药学服务水平。我们期望本专栏能为医药领域的专家和研究人员提供深入了解相关热点的平台，并为寻求实用知识的一线移植药师提供有益的参考和指导。

2024年3月9日Masataka Yokode等学者在British Journal of Cancer发表了一篇抗整合素αvβ6自身抗体作为免疫检查点抑制剂诱发结肠炎潜在生物标志物。研究通过回顾性分析发现，约30.8%的免疫检查点抑制剂（ICIs）诱发结肠炎患者血清中存在抗整合素αvβ6自身抗体，且此类抗体与溃疡性结肠炎（UC）样内镜特征、重度结肠炎（CTCAE ≥3级）及激素耐药性显著相关，提示其可作为ICIs诱发结肠炎的诊断、分类及疾病活动监测的潜在生物标志物。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41416-024-02647-1

摘要

背景：ICIs诱发结肠炎缺乏特异性生物标志物。此前研究发现，抗整合素αvβ6自身抗体在90%以上的UC患者中存在。本研究旨在探讨此类抗体与ICI诱发结肠炎的关系。方法：纳入26例ICI诱发结肠炎患者及157例对照（包括其他免疫相关不良事件患者、无不良事件的肿瘤患者及健康志愿者），通过ELISA检测血清抗整合素αvβ6 IgG水平，并结合内镜评估和临床特征分析。

结果：30.8%的ICIs诱发结肠炎患者抗体阳性（对照组1.9%，

<0.001）。抗体阳性患者内镜特征更接近UC（典型UC评分中位数4.5 vs. 1.5，

<0.001），且与重度结肠炎（75% vs. 5.6%，

=0.001）及需英夫利昔单抗治疗（50% vs. 0%，

=0.005）显著相关。抗体滴度与疾病活动度呈正相关，其亚类、表位及功能特征与UC患者抗体相似。结论: 抗整合素αvβ6自身抗体可能作为ICI诱发结肠炎的诊断、分类及预后管理标志物。

1.前言

免疫检查点抑制剂（ICIs）显著提高了肿瘤疗效，但可能引发免疫相关不良事件（irAEs），其中ICIs诱发结肠炎是最常见的胃肠道irAE，临床表现异质性强。目前缺乏特异性生物标志物，且部分患者对激素治疗耐药，需早期强化免疫抑制治疗。研究团队前期发现抗整合素αvβ6自身抗体在UC患者中敏感性和特异性均>90%，且与疾病活动相关。鉴于部分ICIs诱发结肠炎与UC相似，本研究探讨此类抗体在ICI诱发结肠炎中的潜在价值。

研究方法

2.1样本与设计

纳入2018-2023年间26例ICIs诱发结肠炎患者（经结肠镜确诊），排除感染性肠炎及IBD病史者。对照组包括39例ICIs引起其他类型irAE患者、77例无irAE肿瘤患者及41例健康志愿者。采用ELISA检测血清抗整合素αvβ6 IgG，亚类及同种型分析使用特异性二抗。

2.2内镜评估

由两位经验丰富的内镜医师盲法评估内镜特征，按UC典型表现（红斑、颗粒样改变、血管模糊等）评分（0-5分）。

2.3功能实验

固相结合实验验证抗体对整合素αvβ6-纤连蛋白结合的阻断作用。RGD肽抑制实验分析抗体表位特异性。

2.4统计学分析

分类变量采用Fisher精确检验，连续变量采用曼-惠特尼秩和检验（Mann-Whitney U检验），组间一致性通过组内相关系数（ICC）评估。

研究结果

3.1抗体阳性率与临床特征

使用ELISA定量抗整合素αvβ6的血清IgG抗体。26名ICI诱发的结肠炎患者，39名ICI治疗的其他类型irAE患者（18名肝炎患者，11名内分泌功能障碍患者，6名肺炎患者，4名其他irAEs），77名无irAE的肿瘤患者（16名结肠癌患者，15名非小细胞肺癌患者，15名胃癌患者，15名胆管癌患者，12名胰腺癌患者，4名患有黑色素瘤），并检查了41名健康志愿者。每位 ICI 诱发的结肠炎患者的临床特征，如年龄、性别、ICI 药物、癌症类型、ICI 开始到发作的时间、腹泻和结肠炎的 CTCAE 分级、irAE 的治疗、合并症、其他 irAE 和预后显示在补充表 S1 中，还从 39 名其他器官有 irAEs 的患者、77 名没有 irAEs 的癌症患者和 41 名健康志愿者作为对照中收集了血清样本（补充表S3）。ELISA显示ICI诱发结肠炎组抗体阳性率30.8%（8/26），显著高于对照组（1.9%，3/157，

<0.001）。临界光密度（OD）值定义为健康志愿者血清的平均值加上3个标准差（SD），用虚线表示。实验独立重复2次，结果相似。

图1在ICI诱导的结肠炎患者血清样本中检测抗整合素αvβ6自身抗体

表S1.ICI诱导的结肠炎患者的临床信息

病例

年龄（岁）

性别

ICI药物

癌症类型

从ICI开始至发作的时间（天）

CTCAE

等级（腹泻）

CTCAE

等级（结肠炎）

治疗

合并症

其他irAE

预后（月）

阿替利珠单抗

腹膜癌

138

激素

存活

(61)

纳武利尤单抗＋伊匹木单抗

黑素瘤

111

激素

高血压

肝炎

死亡

(51)

纳武利尤单抗联合伊匹木单抗

肾癌

219

保守疗法

高脂血

关节炎

存活

(40)

纳武利尤单抗联合伊匹木单抗

黑素瘤

116

激素

糖尿病

关节炎

存活

(26)

纳武利尤单抗联合伊匹木单抗

黑素瘤

激素

内分泌功能障碍

死亡

(13)

帕博利珠单抗

肾癌

激素

高血压

死亡

纳武利尤单抗

食管癌

249

保守疗法

存活

(31)

帕博利珠单抗

非小细胞肺癌

119

保守疗法

高血压/

血脂过多

死亡

(10)

纳武利尤单抗

黑素瘤

保守疗法

皮疹

存活

帕博利珠单抗

非小细胞肺癌

149

保守疗法

哮喘

死亡

(13)

帕博利珠单抗

非小细胞肺癌

激素/

英夫利昔单抗

皮疹

死亡

(27)

帕博利珠单抗

未知

激素

内分泌功能障碍

存活(39)

纳武利尤单抗

非小细胞肺癌

231

激素

皮疹

存活

(51)

纳武利尤单抗

食管癌

147

激素/

英夫利昔单抗

死亡(24)

帕博利珠单抗

非小细胞肺癌

218

激素

内分泌功能障碍

存活

(30)

纳武利尤单抗

黑素瘤

105

激素

内分泌功能障碍

存活

(24)

纳武利尤单抗联合伊匹木单抗

非小细胞肺癌

保守疗法

高血压

皮疹

存活

纳武利尤单抗

恶性胸膜间皮瘤

激素

高血压

存活

(17)

纳武利尤单抗

肾癌

837

保守疗法

癫痫

存活

(39)

帕博利珠单抗

肾癌

594

激素

糖尿病

皮疹

存活

(43)

帕博利珠单抗

肾癌

激素

精神分裂症

死亡

(10)

帕博利珠单抗

膀胱癌

激素

死亡

阿替利珠单抗

非小细胞肺癌

激素

存活

(41)

度伐利尤单抗

非小细胞肺癌

激素

存活(34)

帕博利珠单抗

黑素瘤

激素/

英夫利昔单抗

死亡(8)

纳武利尤单抗

黑素瘤

334

激素/

英夫利昔单抗

高血压/

糖尿病

存活(14)

21 例接受 PD-1/PD-L1 抑制剂单药治疗的 ICI 诱导的结肠炎患者中有 8 例（38.1%）的自身抗体呈阳性，而所有 5 例接受 CTLA-4 和 PD-1 抑制剂联合治疗的 ICI 诱导的结肠炎患者的自身抗体均呈阴性（表 1）。此外，抗整合素 αvβ6 抗体阳性和抗整合素 αvβ6 抗体阴性的 ICI 诱导结肠炎患者的比较，抗体阳性患者中，75%为CTCAE ≥3级结肠炎（75% vs 5.6%，

=0.001），50%需英夫利昔单抗治疗（50% vs. 0%，

=0.005）。

表1. 抗整合素αvβ6抗体阳性和阴性的ICI诱导结肠炎患者的比较

抗整合素αvβ6 抗体

阳性

阴性

P 值

患者人数，n

年龄中位数、岁（范围）

69 (57–82)

70.5 (47–80)

性别

男性，n (%)

5 (62.5)

13 (72.2)

女性，n (%)

3 (37.5)

5 (27.8)

内镜检查结果

典型UC 表现的数量（中位数）

4.5

1.5

<0.001

肿瘤类型，n(%)

非小细胞肺癌

2 (25)

6 (33.3)

黑色素瘤

3 (37.5)

4 (22.2)

肾癌

1 (12.5)

4 (22.2)

食道癌

1 (12.5)

1 (5.6)

腹膜癌

1 (12.5)

0 (0)

不明的原发癌

0 (0)

1 (5.6)

恶性胸膜间皮瘤

0 (0)

1 (5.6)

膀胱癌

0 (0)

1 (5.6)

ICI 药物，n(%)

帕博利珠单抗

4 (50)

6 (33.3)

纳武利尤单抗

3 (37.5)

5 (27.8)

纳武利尤单抗（Nivolumab）和伊匹木单抗（ipilimumab）

0 (0)

5 (27.8)

阿替利珠单抗

1 (12.5)

1 (5.6)

度伐利尤单抗

0 (0)

1 (5.6)

≥3级不良事件，n(%)

腹泻

5 (62.5)

7 (38.9)

结肠炎

6 (75)

1 (5.6)

治疗，n(%)

单独使用类固醇

3 (37.5)

12 (66.7)

保守治疗

1 (12.5)

6 (33.3)

类固醇/英夫利昔单抗

4 (50)

0 (0)

预后，n(%)

存活

4 (50)

12 (66.7)

死亡

4 (50)

6 (33.3)

3.2内镜特征

抗体阳性患者内镜表现更接近UC（图2a），包括红斑、颗粒状、血管模式减少、出血和溃疡形成。与无自身抗体的患者相比，两名内窥镜医师评估的具有抗整合素αvβ6自身抗体的 ICI 诱导结肠炎患者的典型 UC 发现的平均总数显著更高（中位评分，4.5 vs. 1.5；

<0.001，图2b）。

图2 ICI诱导的结肠炎患者有和没有抗整合素αvβ6自身抗体的内窥镜检查结果的差异

3.3抗体滴度与疾病活动

使用4例具有抗整合素αvβ6自身抗体的ICI诱导结肠炎患者的系列血样（病例1、10、14和20）。在具有抗整合素αvβ6自身抗体的ICI诱导的结肠炎患者中，针对整合素αvβ6的自身抗体滴度的变化与全部或部分Mayo评分的变化相关。左y轴和红点表示抗整合素αvβ6血清IgG水平的光密度（OD）值，而右y轴和蓝点表示满分或部分Mayo评分。图3显示，4例患者连续血清样本显示抗体滴度与Mayo评分变化一致，这表明，抗整合素αvβ6自身抗体滴度反映了ICI诱导的类似于UC的疾病活动。

图3. ICIs诱导的结肠炎患者抗整合素αvβ6自身抗体滴度与该抗体疾病活动度之间的相关性

3.4抗体特性

在固相结合试验中，ICI诱导的结肠炎患者与抗整合素αvβ6自身抗体的IgG对整合素αvβ6-纤连蛋白结合的抑制作用。来自8例ICI诱导的结肠炎患者中的6例（75%）的IgG与抗整合素αvβ6自身抗体阻断了整合素αvβ6-纤连蛋白结合（图4a），且RGD肽抑制实验证实表位特异性（图4b、c）。这些发现与之前的研究一致，该研究显示从 UC 阻断患者身上纯化的 IgG 阻断了整合素 αvβ6-纤连蛋白结合。

图4 使用抗整合素αvβ6自身抗体阻断ICI诱导的结肠炎患者IgG结合整合素αvβ6-纤连蛋白

3.5肿瘤整合素αvβ6表达

所有抗体阳性患者肿瘤组织高表达整合素β6（H评分中位数210 vs. 35，

=0.018）。

图5 ICI 诱导的结肠炎患者肿瘤组织中整合素αvβ6的表达和抗整合素αvβ6自身抗体的有无

a 有或没有整合素 αvβ6 自身抗体的 ICI 诱导结肠炎患者肿瘤中整合素 β6 的代表性。

b ICI 诱导的结肠炎患者肿瘤中整合素 β 6 免疫染色的 H 评分，伴或不伴整合素 αvβ6 自身抗体。水平线表示中值。实验独立重复两次，结果相似。

讨论与小结

1.抗体阳性率与特异性：30.8%的ICI结肠炎患者血清中检测到抗整合素αvβ6自身抗体，而对照组（其他irAEs患者、无irAEs的癌症患者及健康志愿者）阳性率仅为1.9%（

<0.001）。抗体对ICI结肠炎的敏感性为30.8%，特异性高达98.1%。

2.临床关联性：抗体阳性患者的结肠内镜特征（如红斑、颗粒样改变、血管模糊等）与UC高度相似，且评分显著高于阴性患者（中位数4.5vs.1.5，

<0.001）。抗体阳性与重度结肠炎（≥3级，

=0.001）和类固醇耐药（需英夫利昔单抗治疗，

=0.005）显著相关。抗体滴度与疾病活动度（Mayo评分）呈动态相关性。

3.抗体特性：抗体以IgG1亚类和IgA型为主，与UC患者类似。抗体通过RGD基序阻断整合素αvβ6与纤维连接蛋白的结合，功能上与UC抗体一致。

4.肿瘤整合素αvβ6表达：所有抗体阳性患者的原发肿瘤均高表达整合素αvβ6，而阴性患者中仅50%表达（

=0.036），提示肿瘤抗原可能与自身抗体产生相关。

临床意义上抗整合素αvβ6自身抗体可作为非侵入性标志物，帮助区分ICI结肠炎亚型（UC样特征），指导个体化治疗（如早期启用英夫利昔单抗）。同时还可以动态检测抗体滴度可辅助评估疾病活动度，减少重复结肠镜检查的负担。

抗整合素αvβ6自身抗体是ICIs诱发结肠炎的潜在生物标志物，可用于诊断、风险分层及疾病监测，其特性与UC抗体高度相似，提示共享病理机制。该发现为优化ICI结肠炎管理提供了新思路，但需进一步研究验证其临床应用价值。

参考文献：

1. YOKODE M, SHIOKAWA M, KAWAKAMI H, et al. Anti-integrin αvβ6 autoantibodies are a potential biomarker for ulcerative colitis-like immune checkpoint inhibitor-induced colitis[J]. Br J Cancer, 2024, 130(9): 1552-1560.