放疗是非小细胞肺癌（ Non Small Cell Lung Cancer, NSCLC ） 的 关键治疗手段，但 仍有 部分患者因放疗抵抗出现复发转移。 在 肿瘤微环境中， 肿瘤 相关成纤维细胞（ Cancer-associated fibroblast s ， CAFs ）在建立保护性基质屏障方面起着关键作用，营造了一个缺氧且致密的微环境，有利于放疗后复发 。因此， 阐明 CAFs 与肿瘤细胞的复杂互作 机制 对 于 克服放疗抵抗 、寻找潜在治疗靶点 至关重要 。
近日，山东第一医科大学 附属肿瘤医院的陈大卫/于金明院士团队在Cell Reports上 发表题为Cancer-associated fibroblast-derived fibulin-5 promotesradioresistancein non-small-cell lung cancer的 文章 。该研究表明 Fibulin-5 是调节铁死亡并克服 NSCLC 中 CAFs 介导放疗抵抗的一个潜在治疗靶点。
该研究 利用 空间转录组 （ GeoMx Digital Spatial Profiling , DSP ）技术对 接受立体定向体部放射治疗（ S tereotactic B ody R adiotherapy , SBRT ）前的 NSCLC 患者活检样本 进行分析，确定 Fibulin-5 （基因名： FBLN5 ） 是一种 由 成纤维细胞特异性 表达的、 与 NSCLC 患者放疗后高复发风险相关生物标志物 。 为探究 CAFs 中 FBLN5 表达 对 NSCLC 放疗抵抗的作用， 自患者手术样本中分离 并鉴定 原代 CAFs 和 NFs ， 通过 体外、体内实验 发现敲低 CAFs 中的 FBLN5 表达可有效增强 NSCLC 细胞的放疗敏感性。
进一步发现 CAFs 分泌的 Fibulin-5 影响放疗诱导的其自身和癌细胞中 ROS 水平。既往研究报道， 铁死亡 作为 放射治疗后细胞死亡的关键途径 ，伴 随着 ROS 水平降低和脂质过氧化增加 。于是，研究者 探究了 FBLN5 是否调控 放疗诱导的细胞 铁死亡过程。 发现 敲除 CAFs 中的 FBLN5 可增强 放疗 诱导的 NSCLC 细胞铁死亡，从而进一步提升对放射治疗的敏感性。 机制上， FBLN5 通过整合素α V β 5 调控 Src-STAT3 轴，抑制 ACSL4 表达，从而抑制放疗诱导的铁死亡。
值得注意的是， 对于放疗环境下调控 FBLN5 表达的因素，该研究发现放疗抵抗癌细胞来源的外泌体更多地转移至 CAFs ，能够上调 FBLN5 并活化成纤维细胞，放大放疗抵抗效应。即 Fibulin-5 启动了 CAFs 与癌细胞之间的正反馈循环，从而诱导放疗抵抗。 研究者通过对小鼠皮下瘤进行单细胞测序（ sc RNA -seq ）验证了放疗抵抗细胞对于成纤维细胞的激活作用。通过临床样本验证了 FBLN5 是 NSCLC 放疗抵抗的独立预测标志物。
山东第一医科大学附属肿瘤医院陈大卫教授、于金明院士为本文的共同通讯作者；山东第一医科大学附属肿瘤医院放射免疫实验室副研究员张然、博士后颜薇薇为本文的并列第一作者。
原文链接：https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S2211-1247(25)00789-2
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