前言

伴睾丸核蛋白（NUT）基因重排的中线癌又称NUT癌，是一种与NUT中线癌家族成员1（NUTM1）基因重排相关，罕见且具有高度侵袭性的恶性肿瘤。该病于1991年首次被报道，随后报道的病例多见于头颈部及纵隔等人体中线结构，因此命名为中线癌。NUT癌也可发生在人体其他器官（如肺、膀胱、肾、胰腺、骨骼、鼻腔、腮腺、中枢神经系统、生殖系统、软组织等），因此世界卫生组织将中线癌更名为“NUT癌"。

2021年国际NUT癌注册中心首次以“Report of the First International Symposium on NUT Carcinoma”报告总结NUT癌，这算是国际上最早的NUT癌临床诊疗共识雏形，四年后中国NUT癌研究协作组，联合国际肺癌研究协会罕见肿瘤专委会和国际NUT癌注册中心召集了领域内专家，共同编撰了首部NUT癌临床诊疗国际指南V1.0，希望能帮助大家深入了解及正确诊断这一疾病，为其寻找有效的治疗方案而共同努力。

指南要点

发生率及流行病学

要点1：虽然NUT癌也可发生在非中线器官中，但其最常原发于胸部及头颈部。NUT癌常见于年轻人，男女发病率无明显差异，但是因为较低的发病率，不推荐对NUT癌患者进行影像学筛查。

致病机制

要点2：NUT癌的细胞来源尚未明确，NUTM1融合基因是NUT癌的主要致病机制。溴结构域和末端外结构域蛋白4（BRD4） 是NUTM1基因最常见的融合伴侣，尽管近年来已经确定了更多的NUTM1融合伴侣（例如NSMCE2、BCORL1、MYXD1等），但这些新的融合伴侣与NUT癌发病机制的临床相关性和下游机制仍未完全确定。由于BRD4::NUTM1是导致NUT癌最常见的融合基因类型，推荐在临床实践中对可考虑病理类型为低分化癌患者进行BRD4::NUTM检测。

诊断

要点3：NUT癌患者的临床症状和体征缺乏特异性。NUT癌并非局限于中线器官，尽管胸腔和头颈部区域是NUT癌最常见的原发部位，但其临床症状是非特异性的，主要与这些解剖位置快速生长的肿块有关。因此，若影像学检查发现头颈、胸腔等中线区域有快速进展的肿块，应将NUT癌纳入鉴别诊断，并及时通过组织活检进一步明确。

要点4：根据原发肿瘤位置对NUT癌进行常见转移部位的综合影像学评估。胸部和腹部病变推荐使用增强CT检查，而头颈部病变则首选增强MRI检查。对于可能从根治性手术中受益的非转移或寡转移NUT癌患者，推荐进行PET-CT检查。

要点5：NUT癌是一种缺乏组织学特征的低分化上皮来源恶性肿瘤。对于低分化恶性肿瘤，建议先通过免疫组织化学（IHC）进行NUT初筛，再通过荧光原位杂交（FISH）或下一代测序（NGS）检测NUTM1融合变体以确认诊断。虽然NUT癌可能表现出一些特征性的组织学特征，例如局灶性突然角化，但这些发现是非特异性的，例如HPV相关的基底样鳞状细胞癌等其他低分化肿瘤也具有这一特点。

对于活检后发现的低分化上皮恶性肿瘤，为了减少误诊风险，建议将NUT蛋白IHC纳入初始筛查，尤其是肿瘤位于胸部和头颈部的患者。若NUT IHC阳性表达，条件允许的情况下建议进行深度测序（DNA±RNA）或FISH检测进一步分析融合伴侣。若组织学与低分化癌不一致，则必须进行上述检测。

治疗手段

目前尚无推荐的NUT癌标准治疗方案。建议采用多学科治疗（MDT）模式，由肿瘤内科学/外科学、分子病理学和放射学专家参与，根据原发肿瘤部位的TNM分期制定综合诊断和治疗计划。同时，应鼓励患者参加前瞻性临床试验。建议建立统一的机构数据库，纳入患者信息作为真实世界样本库，以加深对该疾病的理解。

01

手术治疗

要点6：应采用多学科模式评估手术方案。对于可切除的NUT癌患者，应在保留原发部位关键功能的前提下尽可能进行根治性手术切除。根治性手术切除是延长NUT癌患者生存的独立阳性预后因素。鉴于NUT癌诊疗的复杂性，建议通过多学科团队（MDT）评估患者表现、手术时机和方法等，以制定最佳手术决策。

02

放射治疗

要点7：放射治疗可用于NUT癌的全部治疗阶段。对于体能状态良好的不可切除的NUT癌患者，针对头颈部或胸部原发病变可行同步放化疗。在不同治疗阶段应用放疗，均可对患者预后产生积极影响。然而，目前还没有针对NUT癌的标准同步化疗方案、放疗剂量及放疗靶区推荐。同步化疗方案可参考相应解剖部位的其他实体瘤的方案。强烈建议采用先进的放射治疗技术来增加肿瘤剂量，同时最大限度地减少危及器官剂量。对于体能状态良好的不可切除NUT癌患者，NUT癌患者在各个治疗阶段均可采用放疗，放疗剂量、靶区建议参考该区域其他肿瘤。

03

药物治疗

化疗

要点8：现有的化疗方案为在NUT癌患者中的获益有限，缓解率均低于40%。基于异环磷酰胺的化疗方案在非转移性NUT癌患者的客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）方面显示出一定优势，然而，化疗方案尚未改善NUT癌患者的总生存期（OS）。由于缺乏有效的全身治疗方法，且化疗对改善NUT癌的客观缓解率和无进展生存期仍有帮助，建议对符合条件的 NUT癌患者可采用异环磷酰胺为基础的化疗。

靶向治疗

要点9：BET抑制剂单药治疗NUT癌患者的有效率低于30%，大多数患者的缓解持续时间仅为2至3个月，而且观察到胃肠道毒性和严重血小板减少症的发生率较高。基于BET抑制剂单药治疗NUT癌疗效较低且不良事件发生率较高，建议患者可采用BET抑制剂联合治疗。

免疫治疗

历史上，NUT癌因其肿瘤突变负荷低而被归类为“冷肿瘤”。54例NUT癌患者的RNA测序数据显示，NUT癌的免疫细胞浸润程度显著低于肺、头颈部鳞状细胞癌。然而，最近的研究报道，甲状腺、鼻鼻窦或肺来源的NUT癌患者中PD-L1高表达。尽管如此，这些患者中免疫治疗的疗效仍不一致，表明PD-L1表达水平对NUT癌免疫治疗反应缺乏预测价值，且免疫单药治疗在NUT癌患者中的有效性仍不明确。

04

姑息支持治疗

癌痛管理：姑息支持治疗是NUT癌治疗的重要组成部分。作为一种罕见且高度侵袭性的恶性肿瘤，其重点在于缓解疼痛、管理严重并发症、解决情绪困扰和提高生活质量。由于大多数晚期NUT癌患者肿瘤负荷大，局部压迫和疼痛常见，因此癌痛管理应优先考虑。根据世界卫生组织三阶梯止痛原则，药物治疗是一线方法：中度疼痛加用弱阿片类药物，重度疼痛使用强阿片类药物。还推荐针对神经性疼痛机制的辅助药物，最常见的是三环类抗抑郁药和抗惊厥药。

转移性病变的姑息治疗：对于不可切除的原发灶、骨转移、脑转移或肝转移，局部放射治疗可缓解症状。对于有轻度脑膜刺激症状且影像学证实有多发性脑实质强化病变的患者，治疗应遵循实体瘤脑转移指南，采用全脑放射治疗（WBRT）联合对脑实质病变的同步整合加量（SIB）。建议全脑放射治疗剂量为30Gy/10次，根据病变大小和正常组织耐受性调整脑实质剂量，并采用海马回避技术。骨转移可采用姑息性放射治疗或骨修饰剂（无特定药物推荐），以减少骨相关事件。值得注意的是，承重骨转移需要进行脊柱稳定性评估：高危病变需手术干预，稳定病变可仅采用放射治疗。

营养和心理支持：还可使用营养风险筛查（NRS）评估营养状况。对于有营养不良或营养风险的NUT癌患者，应优先加强饮食咨询以优化口服摄入。如果经咨询后口服摄入仍不足，应启动口服营养补充剂（ONS）。口服营养补充剂可改善营养状况，提高对放射治疗或化疗的耐受性。饮食策略应强调高蛋白摄入、新鲜蔬菜和水果，以确保充足的维生素和矿物质供应。如果口服营养补充剂无法改善患者的营养状况，应根据患者的具体情况适当提供补液支持治疗。

心理支持应注重家庭参与。鼓励家属与患者积极沟通，培养癌症管理的信心。医护人员和护理人员必须监测情绪波动，提供安慰和鼓励。建议适度运动，以增强免疫力，缓解焦虑或抑郁。建立同伴支持小组有助于通过分享经验减少孤独感，增强韧性。持续的严重情绪困扰应转诊至专业心理咨询进行针对性干预。

随访及预后

要点10：原发肿瘤部位以及NUTM1融合伴侣的差异可能与NUT癌患者预后的异质性相关。根治性手术、放疗、诊断时的非转移性疾病和初始乳酸脱氢酶（LDH）水平较低可能是NUT癌患者长期生存的阳性预测因子。因此，建议对条件允许的NUT癌患者进行根治性手术和放疗，并进行包括LDH检测在内的常规临床实验室检查。

要点11：NUT患者的治疗后随访应至少每3至6个月进行一次胸部和/或腹部CT扫描，或根据症状更频繁地对已知和可能的肿瘤位置区域进行扫描。

未来方向

要点12：不可切除的NUT癌患者应优先进行药物临床试验的筛选。

NUT癌诊断和治疗的未来方向应侧重于提高诊断效率、明确治疗策略和扩展技术平台，以实现综合诊断和精准治疗。在推进治疗策略方面，最有前景的药物开发方向包括：高选择性第二代BET抑制剂、基于BET抑制剂的联合治疗、下游靶标药物开发和新型治疗方式。此外，针对NUT癌患者的临床试验设计策略需要进一步优化。篮子试验纳入不同肿瘤类型中具有相同分子特征的患者，可有效扩大样本量，克服罕见病研究中入组不足的局限性。

NUT癌诊疗流程图

参考文献：

Y Zhang,et al.International guidelines on the diagnosis and treatment of NUT carcinoma.The Innovation.2025.

编辑：Faline

审校：Faline

排版：Faline

执行：Squid

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