导读：水痘-带状疱疹病毒（VZV），是一种具有高度传染性的α疱疹病毒，会导致带状疱疹，引发诸如神经痛、视力障碍等严重并发症，对全球公共卫生安全构成了严峻挑战。尽管目前已有减毒疫苗和重组亚单位疫苗获批上市，但在安全性和保护效力方面仍存在不足。因此，开发mRNA等新型疫苗是当务之急，以期同时实现高效的免疫原性和良好的耐受性。
mRNA-1468是Moderna开发的一款VZV mRNA疫苗管线，在临床前模型中验证了其安全性和有效性，目前正在开展2期临床试验。本期文章，将结合Moderna相关专利和文献报道，详细解析其VZV mRNA的序列特征。
01
Moderna VZV mRNA疫苗编码序列
糖蛋白E（gE）是VZV疫苗开发的主要抗原靶点。然而随着研究的深入，gE抗原的不同版本影响其免疫原性，如全长gE、截短gE或gE突变体。因此，gE抗原的筛选是VZV mRNA疫苗开发的首要任务。
Moderna在专利US20230374079A1中列举了Oka毒株来源的几种不同形式的gE抗原，并对比了其免疫原性。
1)GE-full_AEAADA：全长gE抗原
2)GE-full_AEAADA & Y582G：全长gE抗原突变体，其中Y582G位于内吞基序YAGL，该突变可减少gE蛋白的内化。
3)gE-del-562：缺失C端（AA 562-623）的gE抗原，位于高尔基体靶向基序。
4)gE-del-574：缺失部分C端（AA 574-623）的gE抗原，位于高尔基体靶向基序。
5)gE-del-574 & Y569A：缺失部分C端（AA 574-623）、且携带Y569A点突变的gE抗原，有助于调节亚细胞运输和VZV gE蛋白的表达。
6)研究同时设置了几种信号肽替换方案，如使用IgKappa来源的信号肽替换原始信号肽序列。
结果显示，在10 μg 或 2 μg 剂量下，gE-del-574 & Y569A诱导强烈的免疫反应，显示出最高的几何平均滴度 （GMT），表明该变体在诱导针对 VZV gE 的免疫反应方面最有效。结合Moderna发表的VZV mRNA疫苗临床前数据，他们选择了编码gE-del-574 & Y569A变体的mRNA作为VZV候选疫苗。
02
Moderna VZV mRNA疫苗的非编码序列
Moderna在早期专利US20200069793A1（2018年）中列举了一种5’UTR和3’UTR序列组合，用于VZV mRNA疫苗的设计，序列如下图所示。
随后的WO2017070601A1专利家族中，他们列举了其他的UTR序列，经比对，与Moderna针对流感mRNA疫苗、RSV mRNA疫苗的专利序列一致。
PolyA尾方面，Moderna继续延用了100-nt的多聚腺苷酸尾巴。
03
小结
gE是VZV中最丰富的糖蛋白之一，在病毒复制和神经节细胞之间的传播中发挥着关键作用，也是VZV疫苗开发的关键靶点。然而，gE蛋白的羧基末端突变会影响mRNA疫苗的最终免疫效果。Moderna在VZV mRNA疫苗相关专利中，重点分享了不同形式gE抗原的设计与筛选流程，提供了一种VZV mRNA疫苗的开发思路。
参考文献
[1] Moderna. Varicella zoster virus (vzv) vaccine[P]. US20200069793A1
[2] Moderna. Nucleic acid vaccines for varicella zoster virus (vzv) [P]. WO2017070601A1.
[3] Monslow MA, Elbashir S, Sullivan NL, Thiriot DS, Ahl P, Smith J, Miller E, Cook J, Cosmi S, Thoryk E, Citron M, Thambi N, Shaw C, Hazuda D, Vora KA. Immunogenicity generated by mRNA vaccine encoding VZV gE antigen is comparable to adjuvanted subunit vaccine and better than live attenuated vaccine in nonhuman primates. Vaccine. 2020 Aug 10;38(36):5793-5802. doi: 10.1016/j.vaccine.2020.06.062.
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撰写| 工程菌星球
校稿| Gddra编审| Hide / Blue sea
编辑 设计| Alice
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