滤泡性淋巴瘤（FL）是一种具有显著临床、表型和遗传异质性的疾病，其标志性遗传特征之一为t(14;18)易位，但仅依靠这一标志物不足以全面评估FL的异质性。
瑞典卡罗琳斯卡医学院潘嫱院士团队、 天津医科大学肿瘤医院张会来教授团队、中山大学肿瘤防治中心李志铭教授团队和华大基因开展合作，对中国131例FL患者的肿瘤样本进行全基因组测序（WGS）和转录组测序，发现了三种具有临床意义的分子亚型，这些亚型具有不同的突变模式与过程、转录组特征、细胞起源特征和临床结局。研究近日 以Whole-genome sequencing reveals three follicular lymphoma subtypes with distinct cell of origin and patient outcomes为题 发表于Cell Reports Medicine。
研究团队首先对131例中国滤泡性淋巴瘤患者的肿瘤样本进行了全基因组测序和转录组测序，在获取原始数据后，鉴定出单核苷酸变异（SNV）、拷贝数变异（CNV）以及结构变异（SV）等多层次的基因组改变；随后，将这些不同类型的突变信息整合，利用非负矩阵分解共识聚类方法，最终提炼出三种截然不同的分子亚型，并在227例西方患者的独立队列中得到验证，确认其跨人群的稳定性。
分析结果显示，第一种亚型在超过一半的病例中出现了BCL6基因的突变，却几乎找不到BCL2重排以及染色质修饰相关基因的突变；它的基因表达谱与生发中心B细胞来源的弥漫大B细胞淋巴瘤相似，提示这些肿瘤可能起源于活化的B细胞，患者的预后也最为良好。第二种亚型则呈现出经典滤泡性淋巴瘤的遗传面貌：超过八成的病例携带BCL2-IGH易位，同时伴随KMT2D、CREBBP和EZH2等染色质修饰基因的高频突变；其转录组特征与生发中心B细胞型弥漫大B细胞淋巴瘤相当，提示肿瘤起源于生发中心B细胞，患者的临床结局处于中等水平。第三种亚型既没有BCL6也没有BCL2的 染色体的 结构变异，却积累了大量拷贝数驱动的基因组事件，TP53、POU2F2、IDH2和EP300等关键基因突变显著富集；它的表达谱同样接近活化B细胞来源的淋巴瘤，但患者预后最差，且与早期疾病进展和高肿瘤分级紧密相关。
进一步的突变特征分析表明，第一和第二亚型的突变主要由AID和POLH共同驱动，而 第三亚型则几乎只由AID单独驱动。与此同时，研究团队还发现，这三种遗传亚型与肿瘤微环境之间存在明显的对应关系：预后良好的第一亚型肿瘤内部呈现高度炎性浸润；预后中等的第二亚型炎症信号适中；而预后最差的第三亚型则呈现出免疫荒漠的特征。结合这些发现，研究人员推测第一和第三亚型可能对PI3K抑制剂、BTK抑制剂或免疫检查点阻断疗法更为敏感，而第二亚型则有望从BCL2抑制剂和EZH2抑制剂中获益。
该工作首次整合SNV、CNV、SV多维基因组信息，系统刻画FL异质性，提出“细胞起源-遗传亚型-微环境-临床结局”一体化框架， 不仅揭示了 FL 遗传学的高度复杂性，也为基于分子特征的精准治疗策略开发提供了重要依据 。
原文链接：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00351-9
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