多发性骨髓瘤 (multiple myeloma, MM) 是全球第二大最常见的血液系统癌症，其主要特点为骨髓中恶性浆细胞单克隆增殖并伴有异常免疫球蛋白的产生【1】。目前，达雷妥尤单抗的应用极大的提高了多发性骨髓瘤的治疗疗效 【2】。达雷妥尤单抗作为一种人源化、抗CD38 IgG1单克隆抗体，可与浆细胞肿瘤上的CD38受体结合，通过补体依赖的细胞毒作用（CDC）、抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）、以及Fcγ受体等多种免疫相关机制诱导浆细胞肿瘤的凋亡。然而，部分多多发性骨髓瘤患者在接受CD38单抗的治疗后仍会出现进展。
目前已发现的CD38单抗继发耐药机制包括CD38表达下调、肿瘤细胞克隆进化、已有亚克隆的选择、机体抗癌免疫力下降、CD47过表达、膜相关补体抑制蛋白和糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定蛋白的表达增加等【3】 。但是达雷妥尤单抗对骨髓免疫生态系统的潜在影响仍不明确。
近日，中山大学肿瘤防治中心黄晓军院士工作站团队在Leukemia杂志在线发表了题为The bone marrow immune ecosystem shapes daratumumab acquired resistance in plasma cell myeloma的研究文章，通过系统剖析达雷妥尤单抗治疗前和耐药后等不同时间点的骨髓免疫生态系统改变，发现了CD8阳性T细胞和NK细胞的数量和空间变化是与继发达雷妥尤单抗耐药相关的主要变化，揭示骨髓免疫微环境中IFN-γ水平升高，导致的肿瘤浆细胞中MYC的激活，是诱导继发的重要机制，为继发达雷妥尤单抗耐药提供了新的可能治疗策略。
作者通过对达雷妥尤单抗治疗前和继发耐药后的配对骨髓标本进行单细胞测序分析，发现骨髓微环境中的T细胞组成演变与继发耐药相关，Primeflow RNA流式分析及细胞轨迹分析表明在耐药状态下，骨髓CD8+T细胞会逐渐呈现"高细胞毒性+高免疫耗竭"的双重表型特征，效应功能耗竭相关分子（如TIGIT、LAG3等）的表达水平显著上调，细胞免疫应答能力显著减弱。
结合单细胞分析和CNV分析，将浆细胞分为9个不同的亚群，其中耐药后亚群 2、5、7和8数量增加并处于终末状态，各群呈现不同功能富集，伴随全局代谢重编程。转录组分析显示耐药浆细胞中核糖体蛋白基因上调、经典多发性骨髓瘤驱动基因下调，并且基于治疗前后转录变化构建的相关基因耐药特征可有效预测不良预后。细胞间通讯分析发现耐药状态下肿瘤性浆细胞通过特定免疫抑制信号轴诱导免疫细胞耗竭，并通过BAFF信号促进B细胞过度活化，形成两种关键免疫调控机制。
数字空间多组学技术 (digital spatial profiling,DSP) 分析治疗前和继发耐药后配对样本，发现肿瘤微环境存在空间特异性的免疫重塑：在癌巢区域，CD45+免疫细胞减少，同时伴随耗竭型CD8+T细胞、抑制性M2型巨噬细胞和抑制性NK/NKT细胞增多，而B细胞标志物PLPP5+表达下降；癌旁边缘区则呈现活化的树突状细胞和干扰素应答性CD8+ T细胞等不同变化模式。耐药病灶中肿瘤浆细胞亚群8特征基因高表达与不良预后相关。DSP分析进一步显示，癌巢区域肿瘤性浆细胞表面的PD-L1/PD-L2与免疫细胞PD-1间的相互作用蛋白水平上升，提示空间局部免疫抑制增强。
单细胞调控网络分析 (SCENIC) 发现继发达雷妥尤单抗耐药肿瘤浆细胞中MYC为关键调控因子，其调控网络将细胞划分为耐药后发生显著变化的三种状态，其中模块2与耐药相关肿瘤浆细胞亚群（2、5、7、8）高度重合，并富集MYC驱动的核糖体生物合成、氧化磷酸化、三羧酸循环和细胞周期等通路，且MYC调控活性与耐药表型一致，由此推测持续活化的细胞毒性免疫细胞（如GZMK+CD8+T细胞和GNLY+CD8+T细胞）产生的IFN-γ可能激活MYC促进耐药。体外实验证实IFN-γ可上调MYC表达，靶向MYC的小分子抑制剂MYCi975能显著逆转耐药细胞系（RPMI 8226和MM.1S）对达雷妥尤单抗介导的ADCC和CDC效应的抵抗，过表达MYC则增强耐药性，而联合MYCi975可恢复药物疗效，在体内实验中MYC过表达显著促进耐药肿瘤生长，联合MYCi975则显著抑制耐药肿瘤的生物发光信号。
综上，这项工作发现CD8+T细胞和NK细胞在数量和空间分布上的变化是与继发达雷妥尤单抗耐药相关的主要改变，骨髓微环境中IFN-γ等抗肿瘤应激因素的升高激活了肿瘤性浆细胞中的MYC，从而诱导了继发耐药。在体外和小鼠模型中，MYC拮抗剂可逆转达雷妥尤单抗耐药，表明MYC是达雷妥尤单抗继发耐药的关键驱动因子且为潜在的有效治疗靶点。
https://doi.org/10.1038/s41375-025-02712-5
制版人：十一
参考文献
1.van de Donk N, Pawlyn C, Yong KL. Multiple myeloma.Lancet.2021;397(10272):410-27.
2.Usmani SZ, Weiss BM, Plesner T, Bahlis NJ, Belch A, Lonial S, et al. Clinical efficacy of daratumumab monotherapy in patients with heavily pretreated relapsed or refractory multiple myeloma.Blood.2016;128(1):37-44.
3.Saltarella I, Desantis V, Melaccio A, Solimando AG, Lamanuzzi A, Ria R, et al. Mechanisms of Resistance to Anti-CD38 Daratumumab in Multiple Myeloma.Cells.2020;9(1).
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