近日，信达生物的IBI3026的临床试验申请获得NMPA受理。IBI3026是一款PD-1抗体和IL-12的融合蛋白。

图片来源于CDE官网

IBI3026

靶点： PD-1和IL-12

分子结构：

  1. 双价抗PD-1：该融合蛋白具有两个抗PD-1的结合位点；

  2. 效力减弱的IL-12 variant：由IL-12p35和IL-12p40两个亚基组成，但其活性通过突变被减弱；

  3. 从图示看出Fc段采用KIH的结构，同时IL-12段采用 一段较长的连接链与亚基 IL-12p35 相连。

分子结构示意图

作用机制：

  • IBI3026的双价抗PD-1部分通过阻断PD-1/PD-L1信号通路，解除T细胞的抑制。

  • 减弱活性的IL-12在肿瘤微环境中（TME），通过抗PD-1的帮助，顺式激活T细胞。

作用机制示意图

知识点小栈

人白细胞介素-12（hIL-12）：一种异源二聚体细胞因子，由p35和p40两个亚基通过二硫键连接而成。其中，p35亚基分子量约为35 kDa，是hIL-12的一个较小的亚基，与p40亚基结合后形成具有生物活性的IL-12复合物；p40亚基分子量约为40 kDa，是hIL-12的一个较大的亚基。p40亚基不仅参与IL-12的形成，还可以以游离形式存在，并具有抑制IL-12生物活性的作用，p40亚基单独存在时，可以形成同源二聚体。

白细胞介素-12（IL-12）的作用机制：IL-12的两个亚基共同构成一个异二聚体，通过其受体亚基IL-12Rβ1和IL-12Rβ2与细胞表面的受体结合，结合后，激活Janus激酶（JAK），进一步导致STAT4的磷酸化， 磷酸化的STAT4形成二聚体，并转移到细胞核中。在细胞核中，磷酸化的STAT4二聚体结合到特定的DNA序列上，促进多种基因的表达。其中最关键的基因表达产物是干扰素γ（IFN-γ），IFN-γ通过多种机制增强抗肿瘤免疫反应、增加肿瘤相关抗原（TAA）的表达、促进免疫介导的肿瘤细胞杀伤并诱导T细胞的成熟。

白细胞介素-12（IL-12）的作用机制

PD-1：PD-1通过与配体PD-L1和PD-L2结合，抑制T细胞的活化、增殖和细胞因子的产生，从而防止自身免疫反应。肿瘤细胞通过高表达PD-L1，与T细胞表面的PD-1结合，抑制T细胞的抗肿瘤活性，从而逃避免疫系统的攻击。PD-1抑制剂通过阻断PD-1与其配体的结合，恢复T细胞的抗肿瘤活性。

PD-1/PDL1信号通路：当PD-1与其配体PD-L1或PD-L2结合时，PD-1被激活，招募酪氨酸磷酸酶SHP-2，使其靠近T细胞受体（TCR）和CD28信号通路。SHP-2通过去磷酸化作用，抑制TCR和CD28信号通路中的关键分子，导致T细胞增殖、激活、细胞因子产生、代谢改变和细胞毒性T细胞（CTLs）杀伤功能的抑制，最终导致激活的T细胞死亡。

IBI3026的临床前结果

在今年的AACR大会上，信达公布了IBI3026的临床前亮眼结果。

图片来源于AACR

白细胞介素12（IL-12）是一种细胞因子，能够激活先天（NK细胞）和适应性（T细胞）免疫，使其成为免疫肿瘤治疗的理想候选药物。局部应用IL-12药物在治疗肿瘤方面显示出有希望的临床结果。然而，在全身应用IL-12时，会诱导严重的剂量限制性毒性，极大地阻碍了药物开发进程及其在癌症治疗中的潜力。因此，信达设计了IBI3026，这是一种靶向IL-12受体和PD-1的免疫激动剂。通过降低IL-12的活性，IBI3026的安全性得到了广泛改善，确保了全身给药的可行性。

幼稚T细胞的增殖和信号传导最小化

从上图(A)中，可以观察到，IBI3026被弱化到在没有PD1分子帮助的情况下基本不结合IL12受体。幼稚T细胞在没有受到适当刺激的情况下，不会大量增殖，也不会产生强烈的信号传导活动。(B) 相应地，也没有引起IFN-γ的释放，说明没有引起T细胞的激活。(C) 野生型IL-12-Fc显示随着浓度增加，激活的T细胞百分比略有增加，但整体变化不大;而IBI3026在所有测试浓度下激活的T细胞百分比都非常低（Ki-67抗原的表达通常与细胞增殖活性相关，因此它常被用作细胞增殖的标记物，用来评估T细胞反应活性和增殖状态）。

通过结合高亲和力的双价抗PD-1抗体，除了阻断PD-1/PD-L1信号通路外，IBI3026可以有效地富集到PD-1+T细胞中，以在肿瘤微环境中实现最大化的IL-12激活。这种“顺式激活”模式极大地拓宽了IL-12的治疗窗口。

在PD1阳性的T细胞中，存在强烈的IL-12信号转导

体外实验结果

  • IBI3026通过显示出强烈的STAT4磷酸化和高IFN-γ分泌，有力地激活了经CD3/CD28预处理的人外周血单个核细胞（hPBMCs）。在活化T细胞上的PD-1分子的帮助下，可以激活IL12信号通路，但弱于野生型IL2的激活效果。[CD4+ T细胞（辅助性T细胞）辅助其他免疫细胞，来对抗病原体.此外，还能分泌细胞因子以调节免疫反应。CD8+ T细胞（细胞毒性T细胞）直接杀死被病毒感染的细胞或肿瘤细胞。通过分泌穿孔素和颗粒酶直接破坏靶细胞，或通过Fas/FasL途径诱导靶细胞凋亡。在免疫应答中，CD4+ T细胞通常起到辅助和调节的作用，而CD8+ T细胞则直接参与细胞的杀伤。CD4+ T细胞分泌的细胞因子可以促进CD8+ T细胞的活化和增殖。]

  • 在EMT6（三阴性乳腺癌）和CT26（结直肠癌）细胞系来源的异种移植（CDX）模型中，接受IBI3026的小鼠强烈抑制了肿瘤生长，几乎所有小鼠都出现了完全反应。

与mPD-1抗体相比，mIBI3026可以显著提高药效，增强免疫细胞CD8+T, NK和NKT细胞的扩增，增加细胞因子的释放。

  • 在人源化A375（黑色素瘤）和BxPC-3（胰腺癌）CDX模型中，IBI3026显示出比IBI308（抗PD-1单克隆抗体）更强的肿瘤抑制效果，并显示出良好的安全性。

  • 在初步毒性研究中，食蟹猴接受了10、30、80和150 mg/kg的IBI3026静脉注射，每周3次。任何组均未观察到死亡或严重毒性。IBI3026的最高非严重毒性剂量（HNSTD）为150 mg/kg，计算出的治疗指数为63，这意味着增加超过60倍的治疗窗口。这些结果表明IBI3026具有良好的安全性。

值得注意的是，IBI3026在没有影响PD1阻断的情况下可以显著提高IFN-γ的释放。

总之，IBI3026是一种首创的抗PD-1/IL-12免疫激动剂，具有很高的肿瘤抑制潜力和出色的安全性。

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