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膜蛋白（尤其是质膜相关蛋白）在细胞信号传导中起核心作用，其异常与多种疾病（如癌症）相关。
目前大多数药物（如抗体、小分子抑制剂）虽能靶向膜蛋白，但仍存在耐药性、毒性、靶点不可及性等问题。PROTAC等蛋白降解技术虽成功降解胞内蛋白，但对膜蛋白效果有限，因其主要通过溶酶体途径（如内吞、自噬）降解。
近日，安进（Amgen）公司的科学家在Nature Communications上发表最新研究，介绍了一种名为溶酶体膜靶向嵌合体（Lysosome Membrane Targeting Chimeras，LYMTAC）的小分子技术平台。这种双特异性小分子通过与半衰期很短的溶酶体膜蛋白（LMP）结合，可以将靶点蛋白拉到溶酶体中降解。
即便目标蛋白最终没有被降解，只要它被重定位到溶酶体膜上，就能有效阻断其信号传导功能。这意味着，LYMTAC不仅能够通过降解（事件驱动）来消除致病蛋白，还能通过重定位（占位驱动）来发挥抑制作用。
如图1A所示，LYMTAC是一种双功能性分子，由三部分组成：
POI ligand（结合目标蛋白的小分子配体）；
LMP ligand（结合溶酶体膜蛋白的小分子配体）；
Linker（连接两者的化学链）。
LYMTAC与PROTAC的不同之处在于，PROTAC分子的一端与E3泛素连接酶结合，而LYMTAC分子的一端则与溶酶体表面表达的LMP结合；LYMTAC与LYTAC的不同之处在于，LYTAC一般由抗体-配体组成，是一种大分子，而LYMTAC是一种双功能小分子，因此在药物形式上更小巧灵活。
图1. LYMTAC的开发
在初步实验中，研究人员首先验证了LYMTAC-1（多激酶抑制剂+MTH1配体），发现其可以选择性降解膜定位的激酶（如EPHA2、INSR和TGFBR2），而几乎不影响胞内激酶。于是他们构建了LYMTAC-2（FKBP12F36V配体+MTH1配体），用于降解难成药靶点KRASG12D。
实验结果显示，LYMTAC-2能部分降解KRASG12D，这一过程依赖于溶酶体膜蛋白RNF152，且需要泛素化和溶酶体功能（被TAK-243和BafA1抑制）。免疫共沉淀实验显示，LYMTAC-2可诱导KRASG12D泛素化。值得注意的是，即使在阻断降解的情况下，KRAS被强制锚定在溶酶体膜上，依然会导致其下游ERK信号的抑制。
图2. LYMTAC诱导KRASG12D泛素化和溶酶体降解
接下来，研究团队设计了基于pan-KRAS抑制剂的LYMTAC-4。在AsPC-1（胰腺癌细胞，KRASG12D突变）细胞中，LYMTAC-4可以降解KRASG12D并抑制ERK信号，且杀伤细胞效果优于KRAS抑制剂或PROTAC。洗脱实验显示，KRAS抑制剂停药后信号迅速反弹，而LYMTAC-4的抑制作用则更加持久稳定。
图3. KRAS的重定位与持续信号抑制
除RNF152外，研究人员还测试了LAPTM4a、LAPTM5等膜蛋白，这些膜蛋白也能与LYMTAC协作降解KRASG12D。这一发现表明，LYMTAC不仅可以针对某一个效应器，还具有更广阔的拓展潜力。
图4. 将LYMTAC平台扩展到其他LMP
总体来说，LYMTAC具有双重作用机制，对KRASG12D等难成药膜蛋白来说，不仅能直接降解，还能通过重定位抑制其活性，且药效持久，潜力更大。
图5. LYMTAC的双重作用机制
这项工作表明，LYMTAC是一种在小分子层面上，利用溶酶体膜蛋白的靶向蛋白降解平台。与LYTAC/AbTAC等抗体平台不同，LYMTAC作用于细胞内，药物形式更小、更灵活，为膜蛋白靶向药物研发提供了全新的策略，有望解决目前抗体和小分子药物的局限。
注：文章图片均来自Nature Communications
参考资料：
Dhanusha A. Nalawansha et al. LYMTACs:chimeric small molecules repurpose lysosomal membrane proteins for target protein relocalization and degradation. Nature Communications（2025）
https://www.nature.com/articles/s41467-025-63128-4
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