双相障碍（BD）患者有相当一部分时间处于情绪症状中，仅有约50%时间处于稳定期。尽管躁狂发作是BD与复发性抑郁的主要区别，但抑郁相的发作频率实际上是躁狂/轻躁狂的三倍。双相抑郁不仅显著降低患者的生活质量和功能水平，还明显增加包括自杀在内的死亡风险。
目前，双相抑郁的治疗仍是临床管理中的难点，仅五种药物获FDA批准用于该适应症：奥氮平/氟西汀复方制剂、喹硫平、鲁拉西酮、卡利拉唑和卢美哌隆。尽管获批药物有限，多个指南仍推荐使用其他超说明书但有证据支持的药物，包括抗抑郁药、心境稳定剂及其他抗精神病药。
抗抑郁药在双相抑郁急性期治疗中的合理使用一直存在争议。核心担忧在于其可能诱发躁狂或轻躁狂发作——这种现象常被称为“转躁”（switch to mania），可能由疾病自然病程、物质使用、药物治疗或其他因素引起。转躁风险始终是临床关注的重点。
此前最大的双相抑郁急性期药物治疗网络Meta分析（NMA）发现，抗抑郁药整体类别相比其他药物（如抗精神病药）导致更多转躁事件；然而在与安慰剂对比时，并未观察到显著差异。
值得注意的是，该分析要么将抗抑郁药视为一个整体类别，要么将其置于包含抗精神病药和心境稳定剂的大网络中进行比较，这种宽泛的结构可能限制了对抗抑郁药内部不同药物间差异的分辨能力。
本研究价值与目的
截至目前，尚无NMA专门针对不同抗抑郁药在双相抑郁中的转躁风险进行比较，也未有研究系统考察不同类别抗抑郁药之间的差异。
我们假设，一个仅包含抗抑郁药的聚焦网络能够通过直接和间接比较，更精准地评估同一类别中不同药物的风险，从而为临床决策提供更高价值的参考。为此，我们开展了一项系统评价和NMA，专门评估不同抗抑郁药在双相抑郁急性期治疗中的转躁风险。
方法概要
我们系统检索了ClinicalTrials.gov、CENTRAL、PsycINFO、PubMed、Scopus和Web of Science自建库至2025年2月19日发表的相关随机对照试验（RCT），无语言限制。
主要结局为抗抑郁药治疗后的转躁率。采用频率学派的NMA方法计算风险比（RR）及95%置信区间，并基于治疗方案（单药或联合）、基线严重程度、转躁定义、研究环境、共病、治疗时长、非药物联合治疗、企业资助及偏倚风险进行了敏感性分析。证据确定性使用CINeMA框架评估。
主要发现
抗抑郁药转躁网络共包含13项研究（n=1362），涉及12种抗抑郁药（阿戈美拉汀、 安非他酮、阿米 替林、 氨奈普汀 、地昔帕明、氟西汀、丙米嗪、吗氯贝胺、帕罗西汀、舍曲林、反苯环丙胺、文拉法辛）和安慰剂。
图1：抗抑郁治疗后转躁风险的网络Meta分析
图中每个节点代表一种特定的抗抑郁药或安慰剂。节点的大小与对应治疗组随机分配的受试者总数成正比。节点之间的连线表示所纳入随机对照试验中直接头对头比较的关系，连线的粗细反映支持该比较的研究数量多少。
图2：抗抑郁治疗后转躁风险与安慰剂对照的森林图
本图展示各治疗组与安慰剂相比转躁风险的点估计值（图示中的点）及95%置信区间（水平线）。风险比（RR）大于1表示该治疗组转躁风险高于安慰剂，小于1则表示风险低于安慰剂。图中RR=1处的垂直线表示风险无差异。
与安慰剂相比，各抗抑郁药的转躁风险比（RR）范围在0.31至4.53之间。
RR值高于1的药物从高到低依次为：文拉法辛、丙米嗪、地昔帕明、吗氯贝胺、舍曲林、反苯环丙胺、氟西汀、阿戈美拉汀、安非他酮和帕罗西汀。阿米替林和氨奈普汀的RR值低于1（图2）。
在头对头比较中，未发现任何一种抗抑郁药的转躁率显著高于另一种。
结果解读与临床意义
本研究是首个专门针对抗抑郁药、系统评估双相抑郁急性期治疗转躁风险的系统评价。尽管若干药物显示出转躁风险升高的趋势——提示可能存在类药物效应（虽未达显著水平），但未发现任何个体抗抑郁药在转躁率上显著高于安慰剂或其他抗抑郁药物。
该结果与既往研究一致：抗抑郁药作为一类药物时转躁风险较高，但未识别出任何单一药物相比安慰剂或其他药物有显著风险增加。而本研究通过聚焦抗抑郁药内部比较，为其安全性提供了更精细、临床相关性更高的分析，并对临床调节因素进行了更深入探讨。
尽管未达到统计学显著性，某些药物仍显示出较高的效应估计值，值得进一步关注。尤其值得注意的是，文拉法辛始终是转躁相对风险最高的抗抑郁药——无论按经典药理学分类（SNRI类）还是NbN-3系统（5-HT及去甲肾上腺素再摄取抑制剂），其结果均高度一致。在两项作为附加治疗的研究中，文拉法辛均相比其他抗抑郁药（如帕罗西汀、安非他酮或舍曲林）呈现出显著更高的转躁风险。
其潜在机制可能与文拉法辛的药理特性有关：通过提升去甲肾上腺素水平，它可能增强警觉性和能量，从而在易感个体中诱发情绪不稳和躁狂发作。
类似机制也可能解释三环类抗抑郁药（如丙米嗪，在本研究中风险排名第二）的转躁倾向——尽管其药理作用更为复杂且选择性较低。
参考文献
Oliva V, et al. Switch to mania after acute antidepressant treatment for bipolar depression: a systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials. EClinicalMedicine. 2025 Aug 7;87:103413. doi: 10.1016/j.eclinm.2025.103413.
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