糖尿病（Diabetes mellitus, DM）是最常见的慢性严重代谢性疾病，其主要特征是由绝对或相对胰岛素缺乏导致的持续性高血糖。据国际糖尿病联合会（IDF）最新数据显示，目前全球糖尿病患者数量约为 5.37 亿，预计到 2030 年将增至 6.43 亿，并在 2045 年进一步增加至 7.83 亿。早在 20 世纪 80 至 90 年代，研究者就发现糖尿病成年人存在中度的学习和记忆障碍，这被认为与长期慢性高血糖密切相关。近年来，越来越多的证据显示，长期高血糖状态不仅损伤外周器官，还会逐渐影响中枢神经系统，引发记忆力减退、学习能力下降等症状，这类与认知功能相关的中枢神经系统并发症被统称为 糖尿病脑病（Diabetic Encephalopathy, DE） 。作为一种慢性且严重的代谢性疾病，糖尿病目前尚缺乏有效措施来缓解或延缓其引起的认知功能障碍。因此，深入探索适宜的治疗靶点并研发有效的干预药物，对于改善糖尿病相关认知障碍、降低其对患者生活质量的长期影响，具有重要的临床意义。
近日， 华中科技大学同济医学院刘丹和朱铃强教授团队与华中科技大学同济医学院附属同济医院舒凯教授合作 在 Advanced Science 上发表题为 Epigenetic Regulation of DAPK1 and Netrin-1 Drives Diabetic Encephalopathy 的文章。本研究表明miR-216a-5p/DAPK1/Netrin-1 信号轴是作为糖尿病诱导的认知功能障碍的关键驱动因素，并表明 Netrin-1 可能是治疗糖尿病脑病（DE）的有前景的治疗靶点。
本研究基于转基因 ( db / db ) 和链脲佐菌素 (STZ) 诱导的糖尿病小鼠模型，系统阐明了死亡相关蛋白激酶 1 (DAPK1) 在糖尿病脑病 (DE) 发生发展中的关键作用。研究结果表明，海马兴奋性神经元中 DAPK1 表达显著升高，并与认知功能障碍、神经元凋亡增加以及突触可塑性破坏密切相关。通过在转基因小鼠中条件性敲除 CaMKII 阳性神经元内的 DAPK1，可显著缓解上述病理特征，改善认知能力并恢复突触功能。机制研究进一步揭示，糖尿病小鼠海马中 miR-216a-5p 水平的下降导致 DAPK1 异常上调，而 DAPK1 通过磷酸化转录因子 HNF1A 抑制神经营养因子 Netrin-1 (Ntn1) 的转录表达。功能学实验证实，沉默野生型小鼠中的 Ntn1 足以诱发类似 DE 的病理表型，而经鼻递送重组 Ntn1 则能够有效逆转糖尿病小鼠的认知损伤并改善突触结构与功能。综上所述，本研究系统地证明了 miR-216a-5p/DAPK1/Ntn1 信号轴在糖尿病相关认知障碍中的核心驱动作用，并强调了 Ntn1 作为潜在治疗靶点的应用前景，为进一步阐释 DE 的分子机制及探索其干预策略提供了新的理论依据与实验支持。
华中科技大学 同济医学院 博士 后 周杨 、 博士研究生 寇佳昕 、 华中科技大学同济医学院附属 同济医院 郑凯 教授 为本文的并列第一作者。 华中科技大学 同济医学院 刘丹 教授 、 朱铃强 教授 以及 华中科技大学 同济医学院 附属 同济医院 舒凯 教授为该研究论文的共同通讯作者。
原文链接 ： https://doi.org/10.1002/advs.202502535
制版人：十一
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