近年来，植入式神经刺激器在治疗帕金森病、癫痫等神经系统疾病方面展现出显著疗效。然而，传统的金属电极与神经组织之间存在显著的机械性能和阻抗特性不匹配问题，长期植入易导致神经压迫、炎症反应及纤维组织包裹，进而降低刺激效率并带来副作用。此外，较高的界面阻抗要求更高的刺激电压，增加了组织损伤和其他生理功能干扰的风险。因此，开发具有良好机械顺应性和阻抗匹配特性的神经接口材料成为该领域的重要挑战。
针对上述问题，南方科技大学刘吉团队成功开发出一种全水凝胶生物电子器件，其具备优异的机械柔顺性和与三维外周神经的阻抗匹配能力，可实现低电压迷走神经刺激。该器件通过3D打印技术精确调控尺寸参数，能在脱水状态下保持二维平面形态，遇水后自发卷曲包裹神经，形成无缝接口。在水合过程中，通过干态交联机制实现快速、强韧的生物粘附，形成稳健的神经-电极界面，显著降低阻抗不匹配，使刺激阈值电压低至10 mV，比传统金属电极低一个数量级。研究还在大鼠模型中验证了该器件通过低电压迷走神经刺激成功促进中风康复。相关论文以“ Mechanically Compliant and Impedance Matching Hydrogel Bioelectronics for Low-Voltage Peripheral Neuromodulation ”为题，发表在
Advanced Materials上，论文第一作者为Shan Liangjie。
研究团队采用挤出式直写成型（DIW）3D打印技术制备了水凝胶生物电子器件。通过多材料打印，器件由导电层、封装层和生物粘附层构成，具有良好的打印性能和结构稳定性。脱水后的器件可长期保存，遇水后迅速自卷曲，形成与神经曲率匹配的三维结构。其自卷曲行为可通过调节厚度、宽长比和层厚比等几何参数进行精确调控， Finite Element Analysis (FEA) 模拟结果与实验高度一致。此外，器件通过干态交联机制实现与神经组织的强韧粘附，剪切强度达120 kPa，界面韧性为200 J·m⁻²，具有良好的机械稳定性。
图1. 用于电刺激神经干预的3D打印水凝胶生物电子器件 a) 使用3D打印水凝胶生物电子器件对迷走神经系统进行电干预以促进中风康复的示意图。 b) 传统刚性电极（如金或铂）因与神经组织的机械和阻抗属性不匹配而导致电生物接口效率低下。虽然缝合可固定电极，但机械穿刺可能引发炎症和疤痕形成，进一步降低接口效能。 c) 水凝胶生物电子器件提供机械顺应和阻抗匹配的接口，其界面生物粘附能力可适应日常生理活动中神经的剧烈周期性变形。 d) 不对称聚合物薄膜在水合过程中因非均匀溶胀动力学、溶胀比和力学模量而发生的结构形态变化。 e) 水凝胶生物电子器件在水合过程中在神经组织上自卷曲的过程。 f) 导电水凝胶电极与神经组织之间的电生物接口示意图。
该水凝胶器件在完全水合后含水量达90%，杨氏模量为80 kPa，与神经组织（10–100 kPa）非常接近，远低于金电极（3.5 GPa）。通过力学建模和有限元分析证实，其施加于神经组织的径向应力比金电极低四个数量级，极大减少了机械损伤和炎症反应。动物实验显示，植入4周后，水凝胶器件引起的炎症反应显著低于传统PET-金电极。
图2. 水凝胶生物电子器件的机械顺应性 a) 采用DIW 3D打印技术制备水凝胶生物电子器件的示意图。使用三种不同水凝胶前体墨水（导电墨水、封装墨水和生物粘附墨水）通过多材料打印制备器件。 b) 九通道水凝胶生物电子器件的图像。水合后样品可自由站立并拉伸1.2倍而不破裂。比例尺：5 mm。 c) 通过优化尺寸参数（总厚度h、宽长比W₀/L₀和层厚比h₁/h₂）可调控器件的变形模式（自卷曲、弯扭耦合或面内变形）。 d,e) 变形模式随W₀/L₀与h、以及W₀/L₀与h₁/h₂变化的相图（总厚度固定为50 μm）。 f) 自卷曲水凝胶器件的曲率与W₀/L₀和h₁/h₂的关系。黄色区域为坐骨神经曲率范围，蓝色为颈迷走神经曲率范围。 g) 自卷曲过程的实验与有限元模拟对比。 h) 器件在PBS中浸泡28天后的力学和组成稳定性。 i) 基于体积增长理论的电极-神经接口力学模型。 j) 不同模量匹配系数（μₒ/μᵢ）下电极-神经接口的径向柯西应力。
在电学性能方面，导电层采用PEDOT:PSS材料，其富水特性促进了离子渗透和双电层形成，显著降低了界面阻抗。器件在1 kHz频率下的阻抗约为150 Ω，且在长期浸泡后仍保持稳定。循环伏安和脉冲注入测试表明，其电荷存储和注入能力优异，适用于长期稳定的电刺激。在坐骨神经刺激实验中，水凝胶电极的肌电信号（EMG）响应显著优于金电极，刺激阈值低至10 mV，诱发关节运动的电压阈值也仅为100 mV，远低于金电极的500 mV。
图3. 水凝胶生物电子器件的阻抗匹配 a) 导电水凝胶电极的电容性电荷注入与金属电极的法拉第电荷注入机制对比。 b) 水凝胶器件与金电极在PBS中经过1000次充放电循环的循环伏安曲线。 c) 双相输入脉冲及相应电流密度-时间曲线（第1、1000和100000次循环）。 d) 在坐骨神经上安装3D打印水凝胶器件进行电刺激的示意图和实物图。 e–g) 不同电压（0.1, 0.3, 0.5, 1.0 V）下通过水凝胶器件（e）和金电极（f）记录的EMG频谱图，以及EMG振幅随电压的变化（g）。 h) 不同电压下通过水凝胶和金电极触发的踝关节运动角度。 i) 不同电极的杨氏模量与触发关节运动的电压阈值对比图。
研究人员进一步将器件应用于迷走神经刺激，验证其低电压刺激的通用性和生物安全性。通过定制化参数，器件可适应迷走神经的曲率，实现高效刺激。心电图监测表明，在0.5 mA刺激电流下未引起心率异常。同时，刺激后运动皮层局部场电位（LFP）各频段功率显著增强，表明神经元活动得到有效调控。
图4. 水凝胶生物电子器件用于迷走神经刺激的生物安全性与有效性 a) 在大鼠模型中将水凝胶器件植入迷走神经进行电干预的示意图。 b,c) 不同刺激电流（1.0, 0.5, 0.25 mA）下的心电图信号（b）及心率变化（c）。 d) 迷走神经刺激期间在初级运动皮层（M1）记录局部场电位（LFP）的示意图。 e) 刺激期间的LFP信号及其时频分析。 f–i) 刺激前后M1区低频振荡（LFOs, 1–12 Hz）、β波（12–30 Hz）、γ波（30–80 Hz）和全频段（1–80 Hz）的功率谱密度分析。
最后，研究团队在大鼠中风模型中进行迷走神经刺激治疗，显著促进了脑血流恢复、减小了梗死体积，并提升了神经功能标志物表达。行为学测试进一步证实，治疗组在前肢抓握力和运动协调性方面均有显著改善。这表明该水凝胶生物电子器件在神经调控和功能康复方面具有广阔应用前景。
图5. 基于水凝胶生物电子器件的神经调控促进中风康复 a) 中风康复实验设计与时间线。 b) 通过VNS治疗期间皮层血流的激光散斑对比成像（LSCI）图像。 c) 不同组别（ Stim(+)/Stim(−)/Sham）治疗2周后的梗死体积统计。 d–f) 脑组织H&E染色（d）及NeuN（e）、HIF-1α（f）免疫荧光图像。 g,h) 不同组别NeuN（g）和HIF-1α（h）的平均荧光强度。 i–k) 前肢抓握力和旋转棒测试的行为学评估及抓力恢复（i）、潜伏期（j）、掉落速度（k）的定量结果。
该研究通过3D打印技术实现了水凝胶生物电子器件的定制化制造，其优异的机械顺应性、阻抗匹配特性和生物粘附能力为长期稳定的神经接口提供了新思路。低电压刺激不仅提高了安全性，也为中风等神经疾病的治疗提供了新策略。未来，这类器件有望广泛应用于神经科学研究和临床神经调控领域。
来源：高分子科学前沿
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