急 性肾损伤（ Acute Kidney Injury ， AKI ）是临床常见的危重症 , 其中缺血再灌注损伤 （ I/RI ） 是重要诱因 , 然而目前除支持治疗外，尚无有效的治疗 药物 。 近期多项临床研究表明，心脏手术患者术后 24 小时尿液铁调素（ Hepcidin ）含量与 AKI 发生率呈负相关【1-3】，而血清 hepcidin 则未显示预测价值【4】，这一现象高度提示肾脏内源性 hepcidin 在缺血性 AKI 中发挥重要作用 ，然而确切机制尚不清楚。

近日，东南大学附属中大医院 / 东南大学肾脏病研究所 吕林莉 教授 团队在 肾脏病 领域期刊 Kidney International 杂志上以封面文章的形式发表了题为 Kidney hepcidin protects the collecting duct against ferroptosis in ischemia/reperfusion-induced acute kidney injury 的文章，研究团队发现肾脏集合管（ CD ）主细胞和闰细胞在缺血再灌注损伤（ I/RI ）时通过诱导hepcidin表达，以非经典ferroportin依赖的方式促进乳铁蛋白（ Lactoferrin ， Ltf ）介导的铁死亡抑制效应，从而有效发挥肾脏保护作用，改善肾脏功能和生存率【5】。

为了明确肾脏内源性 hepcidin 在 I/RI 时的表达和定位，研究人员构建了双侧肾 脏缺血 20min 和 32min 的轻 、 重度 AKI 模型，结果显示肾脏 hepcidin 随AKI损伤程度加重逐渐显著升高 。 有趣的是， 相较其它肾小管节段， hepcidin 主要定位于 CD 主细胞和闰细胞 ， 并呈胞质弥漫分布。与之一致，借助缺氧 / 复氧（ H/R ）模型，体外实验中 M-1 （小鼠皮质集合管细胞系）细胞 hepcidin 表达水平随着缺氧时间的延长而不断升高，提示表达于 CD 的 hepcidin 随 缺氧缺血损伤 反应性增加 。

为了进一步阐明缺氧缺血损伤时 hepcidin 在 CD 中的具体作用机制，研究人员将对照和敲降 hepcidin 的 M-1 细胞 H/R 处理后进行 RNA-seq ，测序结果提示可能影响铁死亡通路。通过一系列铁死亡相关检测证实 hepcidin 的缺失加重了 H/R 后 CD 细胞铁死亡程度。鉴于 CD 中缺失 hepcidin 的已知唯一受体 ferroportin ，研究人员通过 IP-MS 筛选出可能的互作蛋白 Ltf 。随后借助分子对接技术和 IP 证实 hepcidin 能够与 Ltf 直接互作，并且敲降 Ltf 后 hepcidin 在 CD 中的抗铁死亡作用被削弱。由此可见， Ltf 介导了 H/R 时 hepcidin 对 CD 细胞的保护作用。

随后，研究人员利用 Cre- loxP 系统和双侧肾盂注射腺相关病毒（ AAV ）技术，分别构建了 CD 特异性 hepcidin 过表达基因鼠（ Hepcidin KspKI ）和 CD 特异性 hepcidin 敲降鼠（ AAV Hep ）， 证实 CD 分泌的 hepcidin 通过稳定闰细胞 Ltf 减轻了 CD 细胞铁死亡程度，并促进其增殖能力。 值得注意的是，由于 CD 的 hepcidin 旁分泌作用和铁死亡级联效应，近端小管损伤也大幅度改善，从而缓解了肾功能恶化并 显著降低 小鼠死亡率。最后，腹腔注射外源性 hepcidin 重组蛋白（ rHepcidin ）也能够得到相似的治疗作用，虽然在改善小鼠死亡率方面 低于 内源性 hepcidin ，但仍为 hepcidin 治疗 AKI 的临床转化提供了可靠的 实验 依据。

综上所述，该研究打破 了对 hepcidin 传统 功能的 认知 ， 揭示了 CD 细胞 借助 Hepcidin/ Ltf 轴自主抵抗铁死亡的分子 新 机制。 该研究 不仅 发现了 集合管这 一既往被忽略的细胞单位 在 肾脏内源性 修复 中的重要 作用 ， 更 为 AKI 促修复 药物 治疗 提供了新的见解和靶点 ，具有重要的临床转化价值。

东南大学附属中大医院 / 东南大学肾脏研究所 吕林莉教授为本文通讯作者。东南大学医学院许卿博士，东南大学附属中大医院李作林医师为共同第一作者。

原文链接：https://www.kidney-international.org/article/S0085-2538(25)00490-9/fulltext

制版人：十一

参考文献

1 . Haase-Fielitz A, Mertens PR, Plass M, et al. Urine hepcidin has additive value in ruling out cardiopulmonary bypass-associated acute kidney injury: an observational cohort study.Crit Care. 2011 2011;15(4)R186. doi:10.1186/cc10339

2 . Ho J, Reslerova M, Gali B, et al. Urinary Hepcidin-25 and Risk of Acute Kidney Injury Following Cardiopulmonary Bypass.Clin J Am Soc Nephrol.Oct 2011;6(10):2340-2346. doi:10.2215/cjn.01000211

3 . Prowle JR, Westerman M, Bellomo R. Urinary hepcidin: an inverse biomarker of acute kidney injury after cardiopulmonary bypass? Review.Curr Opin Crit Care.Dec 2010;16(6):540-544. doi:10.1097/MCC.0b013e32833ecdcc

4 . Prowle JR, Ostland V, Calzavacca P, et al. Greater increase in urinary hepcidin predicts protection from acute kidney injury after cardiopulmonary bypass.Nephrol DialTranspl.Feb 2012;27(2):595-602. doi:10.1093/ ndt /gfr387

5 . Xu Q#, Li ZL#, Zhang YL, Wu M, Shen AR, Tang TT, Li N, Zhang Y, Xue DD, Fu YQ, Liu BC, Lv LL*. Kidney hepcidin protects the collecting duct against ferroptosis in ischemia/reperfusion-induced acute kidney injury.Kidney Int.2025 Jun 26:S 0085-2538(25)00490-9

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