KRAS G12C突变晚期NSCLC伴胸膜转移：是什么方案让患者生存超4年？|nsclc|免疫性疾病|影像学|治疗|肺癌|肿瘤|胸膜转移

一、病例特点

KRAS G12C 突变伴TP53突变、胸膜转移，二线靶向治疗、戈来雷塞、超长PFS获益、序贯治疗

二、确诊时诊断

基本情况：男性，67岁，2019年2月曾行肺癌根治术，术后TNM分期为T4N1M0 IIIA期，现因左上肺癌术后1年余复发入院，体查：左上肺呼吸音稍低，未闻及啰音，余无特殊。

辅助检查： 2020年7月27日CT示：左上肺Ca术后改变，左肺门软组织结节，复发可能性大，纵隔淋巴结及左心膈角区软组织结节较前增大，左侧胸腔积液可能，右上肺慢性炎症大致同前(图1)。

图1：初诊时CT检查结果（2022年7月27日）

最终临床诊断：左上肺原发性支气管腺癌 rT3N3M1a IVa期（伴胸膜转移）

KRAS p.G12C 突变丰度 40.06% ，TP53 p.R196G 突变丰度25.67%

系统性治疗&疗效评估

2020.8.11

一线治疗：诱导治疗： SCT510/贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂，治疗5个周期

维持治疗： SCT510/贝伐珠单抗，治疗18个周期

2020年8月11日 – 2022年3月16日

2020.9.24

第一次疗效评估：2020年9月24日复查评估最佳疗效：PR

影像学提示靶病灶PR ，胸膜转移性病变PR (图2)

图2：一线治疗2周期后影像学检查结果（2020年9月24日）

2022.3.16

复查结果：持续治疗直至2022年3月16日（治疗23周期后），复查CT显示：1.左上肺Ca术后改变，左肺门区肿块较前增大，纵隔及右肺门小淋巴结同前。2.右上肺慢性炎症同前。提示疾病进展（PD）(图3)

图3：一线治疗23周期后影像学检查结果（2022年3月16日）

2022年3月16日患者因疾病进展出组，一线PFS长达20月。

二线治疗：靶向治疗

JAB-21822（戈来雷塞）

2022年3月16日 – 2024年7月10日

2022.5.4

第一次疗效评估：2022年5月4日复查评估最佳疗效：靶病灶缩小83%，达到PR ，且未发生≥3级的不良事件。CT显示：1.左上肺Ca术后改变，左肺门区肿块较前明显缩小，纵隔及右肺门小淋巴结同前。2.右上肺慢性炎症同前(图4)

图4：二线治疗2周期后影像学检查结果（2022年5月4日）

2024.7.10

复查结果：持续治疗直至2024年7月10日（治疗28个月后），复查CT显示：左上肺癌术后改变，右上肺及左残肺炎症较前进展，纵隔及右肺门多发淋巴结同前；双肺多发转移瘤部分与实变之肺组织分界不清（大小无法准确测量）；双肺囊腔型病灶同前；左侧少量胸水同前。提示PD(图5)

图5：二线治疗28个月后影像学检查结果（2024年7月10日）

2024年7月10日患者因疾病进展出组，二线PFS长达28月。

三线治疗：免疫治疗

IMMH-010（PD-L1免疫检查点抑制剂）

2024年8月2日 – 2024年10月23日

2024.10.23

第一次疗效评估：2024年10月23日复查评估疗效：PD 。GCP平扫+增强CT显示： 1.左上肺癌术后改变，左残肺实变影范围较前稍增大伴强化不均，考虑转移瘤可能，请结合临床；纵隔及右肺门多发淋巴结同前；双肺多发转移瘤较前增大、增多(图6)

图6：三线治疗后影像学检查结果（2024年10月23日）

2024年10月23日因进展出组，三线PFS为3个月。

四线治疗：

HRS-7058单药（KRAS G12C抑制剂）

2024年11月14日 – 2024年12月24日

2024.11.27

第一次疗效评估：2024年11月27日复查评估最佳疗效：PR 。GCP平扫+增强CT 显示：1.左上肺癌术后改变，左残肺实变影范围较前缩小；纵隔及右肺门多发淋巴结较前稍增大；双肺多发转移瘤较前缩小；双肺囊腔型病灶同前；左侧少量胸水较前增多，右侧少量胸水较前增多(图7)

图7：四线治疗后第一次影像学检查结果（2024年11月27日）

2024.12.24

复查结果：持续治疗直至2024年12月24日，GCP平扫+增强CT显示：1.左上肺癌术后改变，左残肺实变影范围较前增大；纵隔及右肺门多发淋巴结同前；双肺多发转移瘤较前稍增大。提示PD(图8)。至2025年3月17日，患者不幸逝世。

图8：四线治疗后第二次影像学检查结果（2024年12月24日）

三、病例小结

在该病例中，患者二线治疗所使用的JAB-21822（戈来雷塞）是一种强效、高选择性的共价口服KRAS G12C抑制剂，该药物在携带KRAS G12C突变的实体瘤（主要为NSCLC）患者中已显示出显著疗效1。2025年5月22日，NMPA通过优先审评审批程序附条件批准枸橼酸戈来雷塞片上市，为至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C 突变型的晚期NSCLC成人患者带来了新的治疗选择2。一线治疗使用的SCT510是一种重组人源化抗VEGF单克隆抗体注射液，是贝伐珠单抗注射液的生物类似药，已于2023年6月获批上市，用于治疗晚期、转移性或复发性NSCLC3。三线治疗中使用的IMMH-010是一种口服PD-L1免疫检查点抑制剂，当前正在开展其治疗晚期恶性实体瘤的I期临床试验4。此外，四线治疗中使用的HRS-7058 是一种新型、高效、选择性的小分子共价抑制剂，拟用于治疗 KRAS G12C 突变的晚期实体肿瘤5。

专家点评

该患者为67岁男性，诊断为KRAS G12C突变IVa期NSCLC伴胸膜转移，与KRAS G12C突变中国患者流行病学数据多见于男性一致。患者术后一年复发，符合KRAS G12C突变NSCLC预后不佳特点，患者虽然未做PD-L1表达，但从三线免疫治疗快速进展看，估计是低表达或者不表达，患者一线接受化疗联合抗血管生成治疗，符合当下CSCO NSCLC诊疗指南中针对IV期伴KRAS G12C突变患者的一线治疗推荐，也可能是最佳治疗选择6。在一线治疗进展后，患者又非常幸运入组了KRAS G12C抑制剂JAB-21822临床研究，我们发现患者靶病灶PR，缩小83%达到深度缓解，且安全耐受性良好，在持续治疗28个月后出现疾病进展，遗憾出组，但其二线超过2年的PFS远远超过传统多西他赛3.4个月7。

这个病例比较有意思的一点是，患者在JAB-21822治疗耐药后，又接受了另一种KRAS G12C抑制剂HRS-7058治疗，虽然快速进展，也观察到了肿瘤缩小。提示对于KRAS G12C突变晚期NSCLC患者，不同靶向药物的序贯使用是值得探索的治疗策略，具有一定的临床应用价值。然而，患者在三线和四线治疗中均出现快速进展，提示我们需进一步优化耐药后续治疗策略。

对于KRAS G12C突变晚期肺癌患者，靶向治疗为患者带来了质的生存改善，戈来雷塞作为一个改构的KRAS G12C抑制剂，为患者带来了新的治疗选择。未来我们有许多探索需要努力，如靶向药物耐药机制8、联合治疗模式的探索9、并根据个体基因组学动态调整治疗策略10，这些将是进一步延长患者生存和提高生活质量的关键方向。

点评专家简介

邬麟教授

湖南省肿瘤医院

二级主任医师，博士生导师、博士后合作导师

湖南省肿瘤医院（中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院）内科教研室主任，GCP肿瘤专业负责人、胸内二科主任

湖南省肺癌临床医学研究中心主任

湖南省卫生健康高层次人才学科带头人

主持国际、国内多中心临床试验200 余项，主持省部级课题20余项，发表论文200余篇，部分成果发表在Lancet、JAMA、Lancet Oncology、JCO、JTO、Nature Communications、BJC等著名国际期刊。

担任中国抗癌协会(CACA)老年肿瘤专委会副主委，CACA肿瘤内科专委会副主委，中国临床肿瘤学会（CSCO ）老年肿瘤专委会副主委，中国医促会肿瘤舒缓治疗学分会副主委，CSWOG肺癌专委会候任主委，中国老年保健协会肺癌专委会副主委，中华医学会肿瘤学分会肿瘤内科专委会委员，CSCO理事，CACA小细胞肺癌专委会常委、原发灶不明及多原发癌专委会常委，CSCO小细胞肺癌专家委员会常委，罕见肿瘤专家委员会常委，湖南省健康服务业协会肿瘤防治分会理事长，湖南省抗癌协会肿瘤化疗专委会主委，湖南省医师协会肿瘤医师分会副会长，湖南省抗癌协会肺癌专委会副主委等多个学术任职。

病例分享专家

徐礼教授

湖南省肿瘤医院

湖南省肿瘤医院/中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院胸部内二科副主任医师

中南大学湘雅二医院内科学博士，中南大学硕士生导师

湖南省国际医学交流促进会肺癌专业委员会常务委员兼秘书长

湖南省健康服务业协会第二届肿瘤防治分会理事

主持国家自然科学基金青年科学基金项目一项，湖南省自然科学基金面上项目一项，湖南省临床医疗技术引导创新项目课题一项，湖南省卫健委课题一项

主持湖南省内多中心IIT临床研究一项，作为研究者参与多项I-III期国内及国际多中心临床试验

以第一作者发表SCI 10余篇

擅长肺癌、食管癌、胸腺癌等胸部肿瘤的诊断及治疗

参考文献