结核病仍是全球健康重大挑战，尽管卡介苗（BCG）广泛接种，其对青少年及成人的保护效果有限，亟需创新疫苗策略。
9月15日，贝斯以色列女执事医学中心Dan H. Barouch通讯在
C
ell发表论文“Mining the CD4 antigen repertoire for next-generation tuberculosis vaccines”，通过系统体内筛选揭示了结核分枝杆菌（ Mtb ）抗原的异质性保护效果，并证实 mRNA-LNP 技术可显著提升疫苗效能。
CD4靶向筛选揭示保护性抗原异质性
作者采用DNA疫苗平台筛选了42个Mtb抗原，包括36个潜伏感染者CD4 T细胞靶标。CB6F1小鼠模型显示抗原保护效果存在显著差异，单抗原对肺部菌载量的降低幅度从无效至4.1倍不等。其中8个抗原（Rv1387/PPE20、Rv1886c/Ag85B等）表现出≥2.5倍的保护效果。值得注意的是，这些高保护力抗原中仅25%处于临床开发阶段，提示Mtb抗原库中存在大量未开发潜力。
系统发育聚类与表位交叉反应
保护性抗原按结构与功能分为四类：参与免疫逃逸的PPE家族蛋白（Rv1387/Rv0280/Rv0256c）、Esx分泌系统蛋白（Rv0287/Rv3020c）以及PE家族成员（Rv1788/Rv1791）。表位作图显示聚类内存在交叉反应，例如Rv1387免疫可诱导针对Rv0280/Rv0256c的交叉反应，提示保守表位可能介导广谱免疫识别。Esx和Ag85聚类中同样观察到异源肽池刺激的相似CD4应答模式。
mRNA-LNP平台增强免疫原性与保护力
转向mRNA-LNP递送后，针对关键抗原（Rv1387/Rv0287等）的单价疫苗可激发多功能CD4应答，IL-2+亚群比例升高，肺部菌载量降低4.2-7.2倍。与DNA疫苗直接比较显示mRNA-LNP保护效果显著更优（p=0.0078）。三价（Rv1387/Rv0287/Rv1788）与四价组合进一步将菌载量降低8.2-10.0倍，且保护效果可持续≥3个月。
与BCG协同作用及低剂量感染模型验证
在模拟BCG初免的流行区场景中，三价mRNA-LNP加强显著扩增BCG免疫：虽BCG单独仅诱导对Rv0287/Rv1788的微弱CD4应答，加强后对所有三抗原的反应均增强，并产生Rv1387特异性CD8应答。该策略使菌载量降低63倍（BCG单独为14倍，p=0.022）。在1-3 CFU超低剂量攻击模型中，三价疫苗将感染率从60%（未免疫）降至26%（p=0.039），且完全阻止双侧肺部播散。免疫相关性分析确定IFN-γ+与TNF+ CD4亚群为关键保护介质（Spearman ρ分别为-0.57和-0.56）。
人类免疫识别支持临床转化潜力
南非IGRA+青少年的ELISPOT检测显示，对三价疫苗抗原的应答率分别为Rv1387 73%、Rv0287 58%、Rv1788 64%。84%的个体对≥1个疫苗抗原产生反应，显著超过M72/AS01E疫苗组分（70%，p=0.033）。这种强人类免疫原性结合小鼠数据，支持该三价mRNA-LNP疫苗进入临床评估阶段。
总结
本研究建立了结核病疫苗抗原系统筛选框架，发现新型保护靶标并证实mRNA-LNP递送优势。三价疫苗增强BCG效果及预防低剂量感染的能力，解决了现有策略的关键缺陷。随着I期临床试验的开展，这些发现标志着下一代结核病疫苗研发的重要进展。
https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.08.027
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撰写| immunity速读
校稿| Gddra编审| Hide / Blue sea
编辑 设计| Alice
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