骨折患者围手术期脂肪栓塞综合征的研究进展|出血|治疗|炎症|脂肪栓塞综合征|血管|骨折

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脂肪栓塞综合征（FES）

脂肪栓塞综合征（FES）是下肢长骨骨折患者围手术期死亡的主要原因之一。如何有效预防、快速鉴别诊断FES并采取相应措施以减少患者致残率及死亡率，具有重要临床意义。本文对围术期FES的定义、流行病学、临床表现、发病机制、诊断标准、影像学表现、预防及治疗等方面进行阐述，以期提高临床围术期FES的诊断及防治水平，减少不良事件发生，降低下肢长骨骨折患者致残率及死亡率。

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FES的定义

肺脂肪栓塞（PFE）是骨髓等部位脂肪组织释放脂肪滴入静脉血管随体循环聚集于肺动脉引起的肺循环阻塞，常见于四肢长骨和骨盆骨折患者。虽然PFE是一种常见现象，大多数病例无症状，但在１％～５％的病例中，PFE会进展为更为危重的FES，通常在初始损伤后24～72ｈ出现，FES是一组由于血液循环中脂类物质异常增多聚集形成脂肪栓子并栓塞脏器血管，主要导致肺、脑、皮肤改变，造成以呼吸窘迫、神经系统症状和瘀点皮疹为特征的临床综合征。FES是骨折患者，尤其是下肢长骨骨折后的致命性并发症，其起病急，临床表现多样，一旦发病，病势凶险，致残率及病死率高，突出了区分临床显著FES与PFE的必要性。

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FES的流行病学

流行病学FES相对罕见，FES的发生率与损伤类型之间存在明确相关性，双侧股骨骨折发生率高于单侧骨折，与创伤性单侧骨折相比，单侧病理性骨折FES发生率更高，根据损伤类型的FES发生率：单侧高能量骨折（2.9％）的FES发生率显著低于病理性骨折（3.3％）和双侧高能量骨折（4.6％）。

一项巢式病例对照研究，使用了 2004年至2017年的日本创伤数据库，用于识别与FES相关的危险因素的条件logistic回归模型分析显示，四肢长骨和骨盆骨折与FES相关，手术延迟时间与FES相关（ＯＲ＝2.21，95％ＣＩ1.16~4.23），FES患者总体住院死亡率为5.8％，高于无FES患者的3.4％。 FES在男性患者发生率约为女性５倍以上（ｒ＝5.71），并且在20~39岁中青年患者中比40岁以上患者更普遍（ｒ=7.34），老年低能量孤立性股骨颈骨折患者FES发生率也较股骨干骨折明显降低，据推测，这是由于不同人群中骨髓成分不同，特别是脂肪和油酸的比例不同所致，儿童骨髓造血组织比例高于脂肪，因此临床上FES也较为罕见。

因此对于长期从事体力劳动，体格健壮的中青年男性下肢长骨骨折患者，围术期应对FES发生给予足够重视。骨科手术相关的临床决策也会显著影响发展FES，骨折固定的延迟和闭合复位方法是公认的FES手术危险因素，长骨手术固定期间的扩髓可分散大量的脂肪滴，因此是FES的一个重要风险因素。

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FES的临床表现

１．呼吸系统表现

FES最常见的临床表现是呼吸窘迫，呼吸道症状最初可能表现为轻微的呼吸困难，随着通气∕灌注不匹配的恶化和气体交换损害的加深，病情可能升级为呼吸衰竭或急性呼吸窘迫综合征（ARDS)，需要机械通气支持，呼吸窘迫可能在骨折手术相关治疗时突然出现，如复位、外∕内固定或止血带操作。

此外，在呼吸储备功能受损的情况下，手术麻醉期间患者呼吸窘迫进展可能加速或显著恶化，需要密切监测。这些呼吸道症状是相对非特异性的，经常发生在创伤患者中，因此，考虑到FES的潜在诊断，应对表现出此类症状的临床易感性患者进行鉴别诊断。

２．神经系统表现

神经功能障碍是FES的非特异性症状，脑脂肪栓塞的症状常与弥漫性脑病相似，且不表现为偏侧性，一般来说，症状可以从轻度的非特异性表现，如清醒患者的焦虑和嗜睡，到严重病例的完全意识丧失，这些症状是由脑水肿和脑炎引起的，可归因于游离脂肪酸穿过血脑屏障的细胞毒性作用和FES期间激活的炎症介质，中枢神经系统的许多改变通常是可逆的。神经系统症状通常伴随呼吸系统问题，提供了可能提示FES的临床线索。

３．循环系统表现

脂肪栓子阻塞肺动脉可导致心血管快速塌陷，导致肺动脉高压和每搏输出量减少，在超声心动图可显示右心室心尖收缩力伴右心室游离壁其他部分严重运动功能减退被称为麦康奈尔征，严重者可因右心衰竭导致心脏停搏而导致死亡。肺动脉高压可能是由于机械原因如脂肪栓塞阻塞肺血管和生化变化引起的肺血管收缩。与FES相关的低血压和心动过速通常是亚临床的，但可能会加剧其他器官损伤引起的休克状态，可能会在麻醉诱导期间或在手术相关出血的情况下恶化临床情况，延迟患者恢复。

４．皮肤等其他表现

瘀点皮疹是FES最常见的临床表现，约占病例的三分之一。这些瘀点通常出现在结膜下、口腔黏膜、颈部、腋窝和胸部。皮疹类似于全身炎症性疾病（如弥散性血管内凝血或败血症）的皮肤表现，这是由于脂肪栓塞阻塞真皮毛细血管所致。

此外包括外周血瘀滞、凝血因子消耗、血小板计数减少和游离脂肪酸对内皮细胞的损伤，也被认为是引起皮疹的一些因素。在FES中，可能发生视力模糊、视力丧失和视野缺损等症状，约50％的病例报告了这些症状，这些症状是眼部FES的一部分，由脂肪栓塞引起的视网膜缺血事件引起，虽然这些病变通常在几周内消退，但它们可能会永久性地导致暗点，称为Purtscher视网膜病。无明确原因的贫血和血小板减少症是血液检查中最常见的异常结果，这种贫血很少恶化到在没有其他原因的情况下需要输血的程度。

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FES的发病机制

FES的病理生理学尚未完全阐明，但广泛的假设有2种：机械假说和生化假说，都得到了临床证据和动物研究支持，提示它们并不相互矛盾，而是各自描述的病理生理机制，都有助于FES的研究。

１．机械栓塞理论

Ｇauss首次描述机械栓塞理论，将FES的起源归因于创伤或手术操作，这些操作破坏了骨髓内富含脂肪组织并损伤了血管，导致脂肪滴被吸入低压开放的静脉通道进入循环。脂肪颗粒栓塞导致肺毛细血管直接阻塞，引起通气⁃灌注不匹配、低氧饱和度和呼吸困难，严重程度与循环中存在的脂肪量成比例，并可能阻塞直径达20μｍ的小肺动脉，导致缺血性坏死。

在肺毛细血管中，嵌顿的脂肪栓子导致促炎反应，增加血小板黏附，并促进纤维蛋白产生，最终形成血栓，这一过程导致间质出血和肺泡脱硬，并伴有继发性低氧性血管收缩。此外，较大的脂肪滴可直接导致明显的血管闭塞，有可能导致右心衰竭和休克。目前研究认为，脂肪微粒可能通过两种机制进入体循环诱导脑脂肪栓塞：

（１）反常栓塞：脂肪微粒通过卵圆孔未闭（PFO）或其他解剖结构，经右向左侧分流直接进入左心房。

（２）微栓子：脑脂肪栓塞的症状是由较小的脂肪颗粒（７~10μｍ）引起的，这些脂肪颗粒可以绕过肺的过滤系统并到达靶器官。然而，机械理论并不能完全解释较大的脂肪栓塞如何绕过肺循环进入体循环。尽管有25％～30％的人群存在PFO，但目前尚没有明确的建议在下肢骨科手术前筛查PFO。

Ｎikolic等进行了一项前瞻性尸检研究，探讨了PFO在骨盆及长骨骨折患者出现FES中的作用，分别纳入32例卵圆孔闭合受试者和20例PFO受试者，该研究结果指出FES不是纯粹的生物力学事件，PFO在PFE发展为FES中的作用并不关键，可能功能性和营养性之间的动静脉分流和吻合在发生FES中比PFO起更重要的作用。

２．生物化学理论

生物化学理论并不否认机械栓塞理论中脂肪栓塞产生及其在创伤后扩散在FES表现中的重要作用。生化理论提出者，Lehman和Moore研究表明，在肺血管中脂肪栓塞周围检测到的脂肪酶催化脂肪组织转化为游离脂肪酸，从而引起局部炎症反应，如内皮水肿和出血，构成FES肺部症状的主要病理生理机制。

在这些部位检测到促炎细胞因子水平升高，包括ＴＮＦ⁃α、ＩＬ⁃１和ＩＬ⁃６，并有助于血脂聚集成大分子，从而诱导血栓形成，肺上皮细胞损伤导致间质水肿、通透性增加和表面活性剂失活，导致肺泡塌陷。肺内这些局部变化从根本上反映了ARDS的病理生理学，使得难以区分其他原因引起的ARDS和FES。游离脂肪酸增加使得生化理论可用于解释非创伤性疾病（如肝功能障碍、败血症和胰腺炎）引起的FES。

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FES的诊断标准

FES是一种临床诊断，没有单一的实验室检查或放射学检查可以明确。脂肪栓塞综合征表现为非特异性体征和症状，影响多个器官，包括呼吸系统、神经系统和皮肤系统，使其诊断具有挑战性。必须了解可能导致FES的临床情况，一旦出现此类症状，应通过综合生化检查和放射学评估排除其他潜在原因进行诊断。

Ｇurd和Wilson提出FES的诊断建立在确定至少两个主要临床表现，或同时确定一个主要和四个次要临床表现。主要临床特征包括呼吸窘迫、神经症状和点状皮疹，而次要临床特征包括尿或痰标本中的飞沫、肾脏受累、黄疸、眼部受累、发热、心动过速、血小板和红细胞压积水平的不明原因变化和脂肪巨球蛋白血症。

然而， Lindeque等观察了一些在出现临床体征前维持低血氧分压值一段时间的患者，Ｇurd和Wilson 的经典标准在这些患者中从未成为现实，提出了包括动脉血气分析值在内的修订标准，因此拟定的FES阳性诊断标准包括以下因素：

（１）PaO2持续低于60ｍｍＨｇ（1mmHg＝0.133kpa）；

（２）持续ＰaCO2超过55ｍｍＨｇ或pH值低于7.3；

（３）即使在充分镇静后，持续呼吸频率仍超过每分钟35次；

（４）呼吸困难、使用辅助呼吸机和心动过速合并焦虑；即PFE确诊后排除其他因素后至少一项上述标准的患者被判定为发生了FES。

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FES的影像学表现

目前，诊断FES最可靠的方法是结合影像学表现和临床资料。通常，在约30％～50％的病例中观察到伴有呼吸道症状的FES病例的简单胸片异常，显示肺部双侧、斑片状或边界不清的阴影。然而，这些发现在肺炎、肺水肿和ARDS等疾病中也很常见，通常滞后于临床症状约12至24ｈ。高分辨率肺部计算机断层扫描可显示双肺更严重、界限清楚的磨玻璃样阴影和小叶间增厚，这取决于症状的严重程度，称为“暴风雪征样”改变。

对于有呼吸困难和创伤史的患者，FES需要与肺血栓栓塞症（PTE）进行鉴别诊断。与 PTE相比，鉴别诊断主要依赖于CTA中肺动脉腔内充盈缺损的衰减：PTE表现为软组织衰减，而FES表现为脂肪衰减且较为罕见，因此肺实质特征较肺血管特征对FES的诊断有更高的价值。目前，弥散加权成像（DWI）是识别脑脂肪栓塞的最敏感的诊断方式。在DWI中，脂肪栓塞病变显示出特征性的“星场征”，其由在暗背景上不连续地散布的小的高信号强度斑点组成，并且在可磁化性加权序列中显得更暗。病变主要发现于小脑、皮质下、室周、丘脑、基底神经节和深层白色物质区域。虽然这些发现也可能发生在其他疾病中，但当考虑到近期骨折的临床背景时，加上观察到的神经症状可能有助于诊断FES。

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FES的预防与治疗

尽管进行了多年的广泛临床研究，但尚未制定FES病例的标准化治疗指南。治疗通常涉及支持性措施，重点是维持氧合和提供血流动力学支持。围手术期最适当的管理策略为加强预防，对症支持治疗是发病后的主要策略。一个关键方面在于优先考虑早期阶段的迅速复苏和稳定，以减轻生理应激反应并有效解决血容量不足。

１．骨科手术决策

在创伤患者的管理中，最强调的FES预防措施是骨折部位的早期固定。然而，如果对已经表现出FES症状的患者进行手术固定，则有在手术期间加重FES症状的风险。因此，在骨折多发伤患者中及时控制固定是必要的，然后根据患者的临床情况仔细决定有FES症状或被认为有FES高风险的患者最终固定的时机。与髓内固定相比，外固定或钢板固定被认为对肺部的损害较小，使用非扩髓髓内钉可降低栓塞发生。其他人建议在插入髓内装置之前进行骨髓灌洗，但这些技术效果有限，尚未广泛使用。

２．药物干预

目前没有药物被明确推荐为FES的主流治疗。一些研究强调了皮质类固醇在预防FES引起的呼吸衰竭方面的潜在积极作用，这些作用可能包括稳定肺血管内膜，从而减少导致间质性水肿的内皮渗漏，抑制炎症反应，维持补体激活的稳定性，以及抑制血小板聚集。但考虑到FES的罕见性，与皮质类固醇给药相关的潜在不良反应，需要进一步的研究来确定皮质类固醇治疗的最佳时机，并全面了解其效果。

另有研究建议使用５％白蛋白，因为它不仅可以恢复血管内容量，还可以结合游离脂肪酸，从而可能减少肺损伤。此外，还有研究表明，肝素通过增强脂肪酶活性来清除脂肪滴治疗FES，然而其在FES中的有效性存在争议，如果游离脂肪酸增加在FES发展中至关重要，那么增强脂肪酶活性可能是一种危险的治疗方法，同时肝素的使用可能会增加额外的出血风险。另外，一些动物试验研究表明，Ｎ⁃乙酰半胱氨酸、西地那非可分别减轻脂肪栓塞后的急性肺损伤及心血管并发症。

３．围手术期监测

围手术期加强呼吸和心血管监测对所有存在FES风险的患者都是有益的，尤其是股骨骨折患者。持续使用脉搏血氧仪有助于早期识别低氧血症，从而能够及时进行干预。术中对于没有足够生理储备的患者，建议使用连续有创动脉压监测措施。经食管超声心动图是检测术中脂肪栓子全身播散最有用的工具。脂肪球可在右心房内表现为多发性高回声物质，有助于沿着临床症状的诊断，并有助于排除手术期间血流动力学迅速恶化的其他原因。

４．呼吸支持

术后FES引起的呼吸道症状的处理与急性肺损伤∕ ARDS的处理方法密切相关。如果患者反应充分，气道阻塞风险低，仅表现出轻度至中度低氧血症，则使用无创呼吸机辅助或经鼻高流量吸氧等进行通气管理，如有可能早期动员患者自主呼吸和咳嗽；相反，严重的低氧血症和意识下降需要气管插管和有创呼吸支持，关键原则包括实施呼气末正压，间歇性俯卧位通气，减少神经肌肉阻滞剂的使用，但在这种情况下，适当的镇静和镇痛是必不可少的。

５．循环支持

FES患者的心血管稳定性通常通过液体、外周血管收缩剂、正性肌力药物或肺血管扩张剂中的一种或组合进行管理，根据血流动力学恶化的程度，可尝试有限的液体复苏和使用正性肌力药物，如果肺高血压严重时，可考虑限制使用肺血管扩张剂或一氧化氮作为抢救治疗。临床失代偿主要由急性肺心病和右心衰竭驱动，如病情继续恶化危及生命安全，ECＭＯ的及时上机可能有助于改善FES的预后。

６．神经系统支持

脑脂肪栓塞后脑功能障碍的主要治疗是对症支持性治疗，颅内压监测和维持适当脑灌注压是至关重要的。ＭＲＩ已被证明有利于评估脑脂肪栓塞程度和在没有创伤性脑损伤的情况下预测长期预后。尽管严重临床症状与较高死亡率相关，但有报告表明对症支持治疗下90.5％出现局灶性神经功能缺损或癫痫发作患者最终获得了良好的结局。

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小结

在临床实践中对下肢长骨骨折或多发骨折患者除常规防治深静脉血栓形成及PTE外也要对FES的防治保持充分的重视。围手术期最适当的管理策略为加强预防，对症支持治疗是发病后的主要策略。术前合理的液体复苏及早期外固定，术中内固定方案的抉择，加强呼吸循环监测支持，高危患者经食管超声心动图的应用，考虑发生PFS后及时与PTE作出鉴别诊断，皮质类固醇、白蛋白等药物的应用以及转入重症监护病房的相关对症支持治疗等综合处理措施可以显著改善结局并降低患者的致残率及死亡率。

参考资料： DOI:10.3760∕cma.j.cn131073⁃20241028⁃00323

出处：梧桐医学公众号