胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，发病率居恶性肿瘤第 5 位，病死率居第 3 位，严重威胁人民健康。近年来，Claudin18.2（CLDN18.2）靶向治疗在肿瘤领域取得了显著进展，成为胃癌治疗的新希望。《胃癌 Claudin18.2 临床检测专家共识（2025 版）》的发布，为临床实践提供了重要指导。
靶向Claudin18.2的四类药物及作用机制（单抗，ADC，CAR，双抗）
以下为共识要点推荐等级标准：(1) 强推荐：基于高或中级别证据，可信度高；(2) 推荐：基于中级别或低级别证据，但具有一定局限性，专家组同意推荐；(3) 弱推荐：基于低级别证据或缺乏证据，但专家组统一意见。
一
CLDN18.2 的临床意义及检测人群
CLDN18.2 的作用机制及生物学特性
Part.1
CLDN18 是 Claudin 家族的一员，是调节细胞旁屏障功能的紧密连接的组成部分。CLDN18 基因位于染色体 3q22.3, 编码 CLDN18 蛋白，属于非经典型 Claudin 蛋白。CLDN18 基因的第一个外显子可被选择性剪切，形成CLDN18.1和CLDN18.2两种不同的剪切突变体。
Claudin 18基因，Exon1的选择性截切形成了18.1和18.2两个异构体
在非肿瘤组织中，CLDN18.2 在正常胃黏膜细胞中特异性表达，维持胃黏膜的屏障功能。在恶性转化过程中，CLDN18.2 基因异常激活，高度选择性地稳定表达于特定肿瘤组织，促进肿瘤的侵袭和转移。
Claudin蛋白结构及相互作用
CLDN18.2 蛋白表达的流行病学特征
Part.2
CLDN18.2 蛋白最初被发现在晚期胃和胃食管胃交界部腺癌（以下简称胃癌）中有高表达，但高表达定义因不同的研究使用的抗体克隆号、IHC 检测平台、判断标准以及标本类型（手术切除或活检标本）等各种因素不相同而存在差异。
胃癌 CLDN18.2 检测意义及适用人群
Part.3
因在肿瘤组织中表达的高度特异度和稳定性，CLDN18.2 已成为抗肿瘤药物研发的热点。单克隆抗体是 CLDN18.2 靶向治疗中最为成熟的技术之一。其中，佐妥昔单抗 (Zolbetuximab) 是全球首个针对 CLDN18.2 靶点开发的嵌合的 IgG1 单克隆抗体药物，能够与肿瘤细胞表面的 CLDN18.2 特异性结合，从而引发抗体依赖性细胞毒性 (ADCC)、补体依赖性细胞毒性 (CDC)，诱导凋亡并抑制细胞增殖。临床前研究已经成功地证实了佐妥昔单抗具有清除癌细胞和控制疾病的抗肿瘤作用。基于已发布的临床研究结果及获批适应证，在晚期胃癌治疗中，CLDN18.2 检测的重要性已经获多个国际权威指南广泛认可。
共识意见 1：CLDN18.2 表达检测在局部晚期、复发或转移性胃癌患者治疗方案中起着重要作用，强烈推荐在治疗前进行 CLDN18.2 蛋白表达检测（推荐级别：强推荐）。
共识意见 2：对于根治术后标本，推荐进行 CLDN18.2 蛋白表达检测（推荐级别：推荐）。
二
胃癌 CLDN18.2 检测基本原则
1
IHC 检测的标本类型和前期处理
标本的类型
Part.1
手术切除标本和活检标本。原发病灶的手术切除标本最宜进行胃癌 CLDN18.2 检测；建议进展期胃癌，原发病灶的胃镜活检标本取 6~8 块，以获得足够的癌组织，多点活检取材能提高检测的准确性。原发灶与转移灶均可用于 CLDN18.2 的检测。
共识意见 3 ：手术标本或活检标本均可用于 CLDN18.2 检测，进展期胃癌原发灶活检标本推荐取材6~8块组织（推荐级别：强推荐）。
共识意见 4 ：原发灶与转移灶均可用于 CLDN18.2 检测（推荐级别：推荐）。
共识意见 5 ：送检标本应确保有足够的肿瘤细胞（至少 50 个）进行评估（推荐级别：推荐）。
标本的固定
Part.2
所有胃癌标本离体后都应尽快固定（建议 30min 内，最长不超 1h）。固定液量应至少为组织体积的 410 倍，也可达 1520 倍。手术切除标本固定 2448h 为宜，最长不超过 72h；活检标本固定 68h 为宜，最长不超过 24h。
蜡块选择与组织切片
Part.3
原发灶手术切除标本应该选择带正常胃黏膜的组织以便作为内部阳性对照。因胃癌组织中 CLDN18.2 蛋白的表达常存在明显的异质性，弥漫型胃癌患者的 CLDN18.2 阳性率较肠型胃癌高，CLDN18.2 的表达与肿瘤类型之间存在统计学上的显著相关性。蜡块选择不当可能造成检测结果的假阴性，所以对于混合型腺癌，应尽量选择同时有肠型及弥漫型腺癌 2 种成分的样本 / 蜡块进行 CLDN18.2 检测。
Claudin 18.2在恶性转化过程中的表达
共识意见 6：因胃癌组织中 CLDN18.2 蛋白的表达常存在明显的异质性，推荐挑选兼顾不同组织学亚型的蜡块（推荐级别：强推荐）。
阳性及阴性对照设置
Part.4
无论采用何种 IHC 方法和抗体进行染色，每次检测均需设立阳性对照、阴性对照和空白对照。正常胃小凹上皮细胞通常存在强阳性膜染色 (3+)，肠上皮化生区域上皮细胞存在弱至中度阳性膜染色 (1+/2+)，胃小凹上皮组织均可作为阳性对照；固有层（淋巴细胞、巨噬细胞、平滑肌细胞、血管和外周神经）完全没有染色，可作为阴性对照。对于原发灶手术根治标本建议尽量选取带正常胃黏膜的蜡块，活检或者转移灶标本，需要另外设置阳性对照组织。以 PBS 缓冲液代替一抗，作为空白对照。
共识意见 7 ：进行 CLDN18.2IHC 检测时，每次检测均需设立阳性对照、阴性对照和空白对照，对于原发灶手术根治标本建议尽量选取带正常胃黏膜的蜡块作为内部阳性对照，活检或者转移灶标本，需要设置外部阳性对照组织（推荐级别：强推荐）。
2
IHC 检测方法
IHC 检测的灵敏度和特异度受多种因素的影响，如抗原修复的方法、一抗的种类及浓度、孵育条件等，其中一抗的选择最为关键。目前有多种抗体可用于 CLDN18.2 的 IHC 检测，包括抗 Pan‐CLDN18 及抗 CLDN18.2。临床试验中常用的抗体包括 43-14A(Ventana)、14G11(Transcenta)、DS-3(AskGene)、14F8(CARsgen) 抗体等（表 1）。目前国内 NMPA 备案的 CLDN18.2 抗体试剂有 56 个，包括 1 个进口的 43-14A(Ventana) 和 55 个国产抗体。
共识意见 8：不同克隆号抗体检测胃癌中 CLDN18.2 表达一致性的研究结果尚缺乏大样本的前瞻性研究，建议使用循证医学证据充足的 IHC 检测平台、抗 CLDN18/CLDN18.2 抗体和二抗检测试剂，确保其临床有效性（推荐级别：推荐）。
三
CLDN18.2 IHC 检测结果的判读
CLDN18.2 IHC 染色强度和着色肿瘤细胞比例是判读的关键，临床研究中与治疗获益相关的阳性阈值可作为参考。在胃癌中，过表达的 CLDN18.2 蛋白主要定位于细胞膜，只有当细胞有清晰的线性膜染色（完全或部分、基底外侧、外侧或者顶端）或者具有微腔染色时，才认为细胞呈阳性着色 (图 1AD)。颗粒状的膜染色、细胞核染色和胞质染色都不应视为阳性着色。
根据染色强度分为无着色、弱着色、中等着色、强着色 4 类，分别予以 0 到 3+ 的评分 (图 2AD)。正常胃小凹上皮细胞膜呈强着色 (3+；图 2E,2F)，肠上皮化生的上皮呈弱 - 中等着色 (1+/2+; 图 2E,2F), 可以作为内部阳性对照。CLDN18.2 IHC 染色结果的评估，可以借鉴 HER2“ 放大规则 ” 进行半定量的评分。
其他在判读时需要注意的事项：(1) 仅评价浸润性癌成分，癌前病变（包括肠上皮化生与上皮内瘤变）不作为评估范围(图 3A,3B);(2) 细胞质或细胞核着色不纳入评分 (图 3C)。在 CLDN18.2 高表达的情况下，膜着色可能会被强烈的细胞质染色所掩盖，但通常仍然可以观察到线性膜染色 (图 3D)；(3) 在评估弥漫型胃癌时，要避免将阴性肿瘤细胞误认为炎性细胞或间质细胞 (图 3E)。与 HER2 检测相似，在评估印戒细胞癌时只考虑明确的线性膜表达，细胞质的非特异度染色以及颗粒状阳性是否伴有线性膜表达并不容易区分。如果染色不明确，应谨慎解读 (图 3F).
共识意见 9：建议结合肿瘤细胞膜染色强度以及不同染色强度肿瘤细胞百分比进行综合判读（推荐级别：强推荐）。
共识意见 10：染色强弱可以借鉴 HER2“放大规则”进行半定量的评分（推荐级别：推荐）。
四
CLDN18.2 IHC 检测报告
报告应充分呈现检测方法、判读结果和与治疗疗效相关的特殊情况。除常规病理报告的基本内容和患者基本信息外，应具体体现检测流程（如检测平台、抗体克隆号），报告染色强度和相应的肿瘤细胞比例，需要时提供额外的分析和临床解释性意见。
Claudin 18.2的结构、功能与表达模式
共识意见 11：推荐的规范的 CLDN18.2 IHC 检测报告应至少包含以下信息（推荐级别：推荐）：(1) 标本类型（活检 / 手术）和取样部位（原发性 / 转移性疾病，如果转移，则确定部位）；(2) 样本充分性，如果不足（<50 个肿瘤细胞），则说明不足的原因，应明确说明（如活性肿瘤细胞 <50 个、标本电灼伤、标本固定不良等）；(3) 用于 IHC 检测的抗体克隆号、检测平台等；(4) 检测报告需明确细胞膜中等 - 强着色，即 2+/3+ 肿瘤细胞的比例是 ≥75% 还是 <75%，对于 <75% 的病例，可根据所在医院临床需求，进一步细化报告。
五
CLDN18.2 IHC 检测的质量控制
胃癌 CLDN18.2 检测应在内、外部质量控制良好和有能力的病理实验室进行，不具备 CLDN18.2 检测条件的单位应妥善地准备好标本，提供给有质量保证的病理实验室进行检测。实验室内、外部质量控制和标准作业程序的主要要求如下：(1) 内部质控：包括定期对相同组织的不同批次染色结果进行重复性分析，每次染色设置阳性、阴性的记录和存档工作；(2) 建立完善的标准作业程序，并做好检测情况测的仪器和设备须定期维护、校的变化均应重新进行严格的性能验证；(3) 从事检验；(4) 外部质控：实验室应定期参加室间质评活动，外部质控阳性和阴性结果的一致性应达到 90% 以上，每年应进行 12 次，以确保检测流程的规范性和检测结果的准确性。
共识意见 12：实验室应做好 CLDN18.2 IHC 检测质量控制工作，包括内部质控和外部质控，应定期参加室间质评活动（推荐级别：推荐）。
共识意见 13：推荐从事检测的实验室技术人员和病理医师应通过必要的培训和资格考核（推荐级别：推荐）。
CLDNs蛋白结构及模式图
总之，CLDN18.2 IHC 检测流程的标准化以及判读标准的确立，有利于指导晚期胃癌的临床实践。在共识的使用过程中，一定要重视多学科合作，加强临床与病理的沟通交流，这有助于对检测结果的正确判断及对治疗疗效的客观评价。
CLDN 18.2 在不同瘤种中的表达特征
来源：本文引用文献：《胃癌Claudin18.2临床检测专家共识（2025版）》专家委员会，胃癌Claudin18.2临床检测专家共识（2025版）.中华病理学杂志，2025,54（07） ： 718-725.DOI：10.3760/cma.j.cn112151-20250408-00245.
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