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传统治疗有限，该怎么办？

撰文| 王丽梅副主任医师

肥厚型心肌病主要是由于编码肌小节相关蛋白基因致病性变异导致的、或病因不明的以心肌肥厚为特征的心肌病，左心室壁受累常见。当肥厚心肌导致左心室流出道梗阻时，即称为梗阻性肥厚型心肌病（oHCM），这类患者面临更高的心衰和死亡风险，及时干预尤为关键。

在今年的ESC大会现场，来自阿根廷的Adrian Fernandez教授就“2025年oHCM的管理”这一讲题做了梳理，为临床实践提供了重要参考。

什么是oHCM？如何诊断？

oHCM是指异常肥厚的心肌阻塞左心室流出道，造成血流通道阻塞，并在其上下方产生左心室流出道压力阶差（LVOTG）。诊断标准如下：

  • 超声或磁共振显示左心室舒张末期任意部位室壁厚度≥15mm；

  • 若有家族史或致病基因检测阳性者，左心室壁厚度≥13mm也可确诊。

根据LVOTG水平，可分为静息梗阻性和隐匿梗阻性，前者指静息时LVOTG峰值≥30mmHg（1mmHg=0.133kPa），后者指静息时LVOTG峰值<30mmHg而激发后LVOTG峰值≥30mmHg。

传统治疗疗效有限，手术需经验丰富中心实施

以往对于oHCM的常规药物治疗包括β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙拮抗剂（如维拉帕米和地尔硫卓）、丙吡胺等，上述药物大部分基于小规模、单中心、非随机的临床研究，且均非针对发病机制的特异性治疗，很多患者在应用以上药物后症状仍无法得到有效缓解。

对于药物效果不佳者，可考虑：室间隔心肌切除术，尤其是年轻且无合并症的患者，可有效改善oHCM的预后；经皮室间隔化学消融术（酒精消融术），是高风险手术患者的微创选择，其长期预后与心肌切除术相似。需强调的是，以上手术都需由经验丰富的中心实施。

突破性进展：心肌肌球蛋白抑制剂

近年来，针对oHCM发病机制的靶向药物——心肌肌球蛋白抑制剂登上舞台，其代表药物包括玛伐凯泰（Mavacamten）和Aficamten。

玛伐凯泰通过别构调节机制，改变肌球蛋白的构象，从而降低肌球蛋白ATP酶活性，使更多的肌球蛋白处于超松弛（SRX）状态，减少肌动蛋白-肌球蛋白横桥的形成，同时也通过降低与细肌丝结合的钙离子浓度，从而减轻心肌的过度收缩。Aficamten通过减慢肌球蛋白磷酸盐的释放来稳定肌球蛋白与肌动蛋白弱结合力构象，减轻心肌收缩。

目前oHCM应用玛伐凯泰或Aficamten的三期临床试验均显示多项共同获益，包括降低LVOTG、改善症状和运动耐量、生活质量提升、生物标志物改善、改善左心室和左心房重构、疗效持续并可逆等。

有临床应用案例显示，一名携带MYL2致病变异的25岁oHCM男性患者，其家族成员中有严重微血管功能障碍致收缩功能障碍病史。患者本人有呼吸困难症状，NYHA心功能分级II级，超声心动图提示室间隔最厚22mm，静息及Valsalva LVOTG分别为68mmHg、73mmHg，左室射血分数70%，经玛伐凯泰5mg治疗后，静息及Valsalva LOVTG分别降至13mmHg、15mmHg，左室舒张功能改善，且至24周随访时疗效仍持续存在。

由阿根廷法瓦洛罗基金会开展的真实世界研究数据显示，18例应用玛伐凯泰的患者静息及Valsalva LVOTG显著降低，且未观察到左心室射血分数下降，仅1例患者因憩室炎停药。

个体化用药：注意基因型与药物相互作用

治疗决策应个体化制定，兼顾疗效和安全性。心肌肌球蛋白抑制剂的疗效与基因型部分相关，基因型阳性患者早期获益更显著，如LVOTG下降更明显、符合外科手术指征患者比例更低，但基因型阴性患者亦观察到临床获益。

玛伐凯泰主要代谢酶为细胞色素P450（CYP）族群，主要代谢途径为CYP2C19、CYP3A4。对于经上述途径代谢的药物，需谨慎评估药物相互作用，例如正在接受抗逆转录病毒治疗的患者。目前已不再禁止中等强度CYP2C19抑制剂或强效CYP3A4抑制剂与玛伐凯泰合用。

此外，特殊人群用药需谨慎：

  • CYP2C19慢代谢型患者因射血分数降低风险更高而需要更小的药物起始剂量。

  • 轻至中度肝功能损害（Child-Pugh A/B级）患者应谨慎使用玛伐凯泰，重度肝功能损害人群（Child-Pugh C级）尚未研究。

  • 妊娠期和哺乳期女性禁用心肌肌球蛋白抑制剂，育龄期妇女在服药期间须严格采取避孕措施，停药后4-6个月后才可考虑受孕。因不确定药物是否可通过母乳分泌，所以服药期间不建议母乳喂养。

  • 心肌肌球蛋白抑制剂可能引发高血压，其机制可能与左心室流出道梗阻缓解后外周血管阻力变化有关。

现实需考虑成本与可及性

2025年ESC大会刚刚公布的MAPLE-HCM研究，旨在对比心肌肌球蛋白抑制剂Aficamten与传统β受体阻滞剂美托洛尔治疗oHCM的治疗效果。研究结果显示，Aficamten与美托洛尔相比，其在NYHA心功能分级改善、峰值氧耗量提升、KCCQ生活质量评分、心脏重构、LVOTG/NT-proBNP下降幅度及安全性方面均显著占优。

但不可否认的是，肌球蛋白抑制剂治疗成本高昂，限制了部分患者的可及性，在临床实践中需评估心肌抑制剂的健康获益与成本效益，尤其在拉丁美洲等资源有限地区。

小结

  • 传统药物治疗可改善症状和梗阻，但受不良反应限制，且并非针对oHCM发病机制的治疗。侵入性治疗（如心肌切除术、经皮室间隔化学消融术/酒精消融术）需由经验丰富的中心实施。

  • 心肌肌球蛋白抑制剂作为针对疾病发病机制的靶向治疗，重新定义了oHCM的管理模式，其今后是否可取代传统药物治疗作为一线选择仍需进一步讨论。但肌球蛋白抑制剂高成本一定程度上限制了药物的普及性。

  • oHCM患者的治疗决策需要与患者充分沟通获益、风险和成本等进行个体化决策。

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责任编辑：银子

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