提到衰老和Y症，各位读者是不是马上想到了一个词：SASP（衰老分泌表型）。长期以来，我们都将衰老引发的慢性Y症问题，归咎于这些衰老的僵尸细胞，它们不断向外释放SASP，在我们的身体组织中四处煽风点火，把我们身体的内环境搞得乌烟瘴气。
这确实解释了是“什么”在传播Y症，但！“是什么”迫使这些衰老细胞释放了SASP？ 这个分泌的行为，究竟是Y性衰老的病根，还是仅仅是Y性衰老症状？
就在昨天，来自Nature期刊的一篇研究，就给这个问题提供了一个关键线索，将Y症衰老的源头，直接指向了线粒体基因组（mtDNA）的稳定性失调！
失控的“传家宝”
那就先聊聊细胞里的“重要人物”—线粒体，它人称能量工厂，负责生产驱动生命活动的 ATP，同时也是代谢调控与信号传导的关键枢纽。
但如果要说线粒体中最独特的标志，还得是它在进化史上的奇特出身。它，曾是一个独立的细菌！直到被我们的细胞祖先吞噬“收编”，成了细胞里永久共生的小伙伴[2]。
图注：真核细胞与线粒体起源的两种假说：1、原始真核细胞形成后，再吞噬细菌演化为线粒体（红色箭头）；2、古菌与细菌通过一次融合事件，同时形成了真核细胞与线粒体（紫色箭头）
也正因如此，线粒体至今还揣着一份来自远古的传家宝：线粒体DNA（mtDNA），这套小型的环状基因组独立于细胞核之外，编码着呼吸链（能量生产的核心）所必需的多种关键蛋白质。
然而，这份珍贵的mtDNA，在衰老面前却显得异常脆弱。研究发现，在衰老的细胞和年老小鼠的组织中，大量本应被严格限制在线粒体内部的 mtDNA，竟以碎片化的形式潜逃至细胞质中——这是它们本不应该出现的区域。
图注：红色为线粒体，绿色为mtDNA。在Mgme1-/-（Mgme1能维持线粒体基因组稳态）的细胞中，可以看到绿色的DNA（箭头所示）大量逃离线粒体的禁锢，四散在细胞质中
这是一个极其危险的信号。在正常生理状态下，细胞质中几乎没有游离的DNA存在，一旦出现，便会立刻被细胞的天然免疫系统视为外来入侵者（如病毒或细菌）的标志，从而启动防御模式。
但仔细琢磨一下，泄漏的mtDNA碎片……只是一个衰老引发的表象而已，那到底在它泄漏之前的更早源头，发生了什么？为了探明真相，我们还得返璞归真一波，从遗传信息的两大基本盘，DNA与RNA开始查起。
体内的豆腐渣工程
这俩可以说是核酸家族的亲兄弟了，不过构建它们的基本模块却截然不同：DNA使用高度稳定的脱氧核苷酸，而RNA则使用化学性质更活泼的核糖核苷酸。两者虽然只差一个羟基基团，却从根本上决定了DNA适合做长期遗传档案，而RNA只适合当短期信使。
图注：一个核苷酸是由磷酸基团+（脱氧）核糖+含氮碱基构成
所以你想，如果一个本属于RNA的rNTP，要是走错片场，不小心被错误地掺入DNA的队伍中的话，就会为整条DNA分子的断裂埋下致命隐患。而更扎心的是，这并不是小概率事件，随着衰老，这种走错片场的现象会在我们的体内批量发生，频率越来越高！
数据显示，在衰老的细胞和年老小鼠的组织中，负责将rNTPs转化为dNTPs的关键酶，核糖核苷酸还原酶（RNR）活性出现明显的降低。这直接导致细胞内正确的dNTPs严重短缺，rNTPs大量积压，rNTPs与dNTPs的比率急剧升高，细胞内核苷酸池出现严重失衡。
图注：在缺少能维持线粒体基因组稳态的基因Mgme1时，细胞中用于合成DNA的四种核心原料（dNTPs）的库存被严重耗尽（左4图）。并且，这种原料短缺打破了DNA原料（dNTPs）和RNA原料（rNTPs）之间的平衡，导致两者比率急剧升高（右4图）
这种失衡就为mtDNA的复制过程埋下了巨大的隐患。这就好比砌墙，好的原料（dNTPs）没几块，“劣质”的原料（rNTPs）却到处都是。在这种窘境下，DNA聚合酶犯错的几率大大增加，更频繁地把错误的rNTPs分子安装到正在合成的mtDNA链中去。
图注：在强碱性环境下，正常细胞的mtDNA（橙色曲线）结构依然能保持完整，形成一条清晰的条带。但来自基因敲除细胞的mtDNA（蓝色曲线）被掺入了大量错误的rNTPs，其内部充满了弱点，在同样的压力下断裂成无数的小碎片，形成了一片长长的模糊拖尾
而且，每一个被错误掺入的rNTP，都因其额外的羟基基团，在DNA骨架上形成了一个化学性质不稳定的断点。使得mtDNA变得异常脆弱，在复制压力或化学应激下极易断裂，出现mtDNA碎片化和泄漏现象。
图注：衰老是导致mtDNA结构脆弱的普遍原因：衰老细胞的mtDNA（蓝色曲线，Sen(IR)）在强碱性环境下变得不堪一击，断裂成了无数的小碎片，形成了长长的模糊拖尾（左图）
还没完，这一损伤会直接激活细胞内非常经典的免疫通路——cGAS-STING[3]。这是细胞质DNA的主要监察机制，一旦检测到错位于细胞质中的DNA分子，该系统便会立即启动，清除这些潜在的威胁。
图注：cGAS-STING的工作流程如下：识别入侵→细胞生成信使→激活STING→发动反击
当脆弱的mtDNA碎片从线粒体泄漏到细胞质中时，它们便成为了cGAS-STING通路的目标，它会不加区分地将这些mtDNA碎片识别为危险信号。cGAS会与这些DNA碎片结合，从而激活下游的关键接头蛋白STING，点燃下游的Y症信号，引起一系列促Y基因的表达。
图注：（滑动查看）左侧热图显示，在Mgme1缺失的小鼠体内（Mgme1能维持线粒体基因组稳态），大量Y症相关基因表达升高，但在STING蛋白也被敲除后，其表达水平几乎完全恢复了正常（蓝色区域）
一边mtDNA持续泄漏，一边cGAS-STING长期激活，细胞不断产生、释放Y症因子，这就启动并维持了那种低度而持续的慢性Y症状态，即“Y症性衰老”。可以说，我们终于为这个曾经模糊的概念，找到了个有据可依的源头！
所以，如果dNTPs的缺乏是真正的起点，那么补充它的话，我们能否逆转整个衰老过程，修复一切？科学家们直接给衰老细胞补充了它们所缺的脱氧核苷（dNTPs）。结果嘛……立竿见影：
随着dNTPs的供应恢复，mtDNA的复制准确性与结构完整性均得到提升，DNA碎片泄漏随之停止，cGAS-STING免疫系统也归于沉寂。最终，由该通路驱动的衰老相关Y症表型（SASP）的表达被成功抑制。
图注：衰老细胞（红色实心柱）会表达大量的Y症因子（如CXCL1, IL8等），进入一种慢性Y症状态。然而，在补充了dNTPs后（红色条纹柱），Y症因子的表达也出现了降低
总之，本文表明，衰老相关的Y症通路，在理论上是可以通过靶向干预被“关闭”的！Y症性衰老，或许正在从一个由多种因素共同作用的复杂表型，转变为一个由上游代谢失衡所驱动的、具有清晰分子逻辑的因果事件……
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