围产期精神疾病占美国孕产妇死亡的25%。产后情绪问题极为常见，约80%新妈妈在分娩后经历的焦虑、烦躁和抑郁。超过20%的产妇会发展为围产期情绪障碍（PMD），常伴有焦虑和强迫症状。尤其在产后，许多新妈妈感到最困扰的是难以与新生儿建立亲密关系。裸盖菇素（赛洛西滨）能增强社交联结感并对精神疾病具有显著的跨诊断临床疗效，因此被认为是缓解围产期情绪障碍中常见的母性疏离、焦虑和情感淡漠的潜在治疗方法。然而，裸盖菇素在围产期情绪障碍中的有效性和安全性尚未得到研究。
基于此，2025年9月30日，加州大学Danielle S. Stolzenberg研究团队在Nature communications杂志发表了“Psilocybin during the postpartum period induces long-lasting adverse effects in both mothers and offspring”揭示了裸盖菇素在产后期间使用会对母亲和后代产生长期的不良影响。
作者采用社交应激模型研究了裸盖菇素在经产母鼠及其后代中的作用。社交应激导致母鼠出现退缩行为和压力相关行为增加，而裸盖菇素并未改善这些症状。数周后，无论是否经历应激，接受裸盖菇素治疗的母鼠均表现出更高的焦虑水平。相比之下，接受裸盖菇素治疗的未生育雌鼠则未受影响。尽管生殖状态并未影响裸盖菇素的药代动力学变化，但母鼠体内的血清素受体转录水平以及5-HT2A受体依赖性反应均有所降低。在哺乳期间暴露于母体裸盖菇素的后代，在成年后表现出快感缺失。本研究显示，产后父母及其子女在产后期间可能对迷幻药物治疗具有独特的脆弱性。
图一 社交压力会损害母鼠在幼崽分离后将其找回以及重新照顾幼崽的行为
经历三天社交应激的母鼠表现出显著受损的母性行为。
平均而言，在三次入侵者测试期间，与对照组小鼠相比，应激母鼠在与幼崽重聚后作出反应所需的时间显著更长，即幼崽回收潜伏期明显增加。与对照组母鼠相比，应激小鼠更倾向于叼着幼崽在笼内转圈，并将幼崽带到巢区以外的位置，发生比例分别为百分之五十九和百分之十八。到第三天入侵测试时，百分之五十六的应激母鼠已将巢穴转移，而对照组母鼠中只有百分之十四发生了巢穴转移。一旦进入巢穴，无论入侵测试是哪一天，应激母鼠与整窝幼崽接触的时间都显著更少，哺乳幼崽的时间也显著减少，舔舐或嗅闻幼崽的时间同样显著减少。
应激母鼠花更多时间表现出与压力相关的行为，例如只与部分幼崽互动、阻止幼崽哺乳，或在巢外进行自我理毛、挖掘或静止不动。应激小鼠在另一个完全不同的笼子中主动回避幼崽群体的时间也更长。最后，社交应激降低了母鼠对幼崽照料行为的一致性。
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图二 裸盖菇素不能治疗社交应激引起的母性照料障碍
为了评估单次裸盖菇素剂量对社交应激持续影响的作用，在产后第7天经历第三次入侵者暴露后于最后一次母性照料评估结束约1小时给予裸盖菇素，并在24小时后即产后第8天再次评估母性照料行为。
在幼崽取回指标方面，社交应激和裸盖菇素治疗均未产生持续影响，而母性照料行为则受到应激或裸盖菇素的显著影响。经历社交应激的母鼠与整窝幼崽的接触时间持续减少，包括哺乳时间的减少且这一影响不受裸盖菇素治疗的调节。尽管入侵者应激对舔舐或嗅闻幼崽的行为没有持续影响，但无论是否经历应激，接受裸盖菇素治疗都显著降低了这一母性行为。社交应激和裸盖菇素治疗均增加了与压力相关的行为。
此外，应激对回避幼崽行为的影响也持续存在。最后，在照料行为的碎片化方面，未观察到应激的持续作用。通过整合不同母性照料行为测量结果的z分数进行综合分析，发现无论是应激还是裸盖菇素暴露，都会明显增加母性照料受损的风险且这种影响在24小时后仍然存在。然而，应激与裸盖菇素之间无显著交互作用，表明二者的效应并非协同，而是各自独立。
值得注意的是，社交应激对母性照料持续受损的效应量较大，而裸盖菇素的效应量为中等。社交应激和裸盖菇素均未影响母鼠的蔗糖偏好。然而，接受生理盐水治疗的应激母鼠，其蔗糖偏好与回避幼崽行为呈显著负相关。这一相关性在接受裸盖菇素治疗的应激母鼠中则不存在。
图三 裸盖菇素在经产小鼠中引发长期的与情绪障碍相关的行为表型
注射裸盖菇素两周后，接受治疗的小鼠表现出焦虑样行为表型。
在旷场实验中，它们在中心区域停留的时间显著更短；在高架十字迷宫实验中，它们在开放臂停留的时间也显著减少。两周前经历社交应激或接受裸盖菇素治疗对小鼠的认知功能（通过新物体识别任务评估）以及情绪状态（通过喷溅实验和强迫游泳实验评估）均未产生影响。
综合所有行为测试的z分数进行分析，发现两周前暴露于裸盖菇素会显著增加小鼠在行为测试中出现功能障碍的风险。值得注意的是，裸盖菇素导致的长期行为风险增加的效应量为大，而社交应激的效应量为小。这些效应特异性地出现在产后阶段，因为在非产后阶段的未生育雌性小鼠中，单次给予裸盖菇素不仅未增加行为障碍的风险，反而显示出降低风险的趋势。
与经产雌鼠相反，未生育雌鼠在接受裸盖菇素后在旷场实验中表现出抗焦虑效应。
图四 血清素激动剂和拮抗剂在短期内会损害母性照料行为
为了评估裸盖菇素对母性照料行为的影响是否依赖于其在血清素（5-HT）受体的活性，研究人员在给予经产母鼠和配对的未生育雌鼠裸盖菇素前10分钟，预先使用了5-HT2受体拮抗剂酮色林。
随后，在母性照料行为评估前立即通过甩头反应来评估药效动力学。分析显示，裸盖菇素在未生育雌鼠中引发的甩头次数明显多于产后母鼠，但这一效应在预先给予酮色林后完全消失。
为了探究产后阶段头部抽动反应减弱是否源于5-HT受体水平的变化，研究人员检测了产后雌鼠、未生育雌鼠和未生育雄鼠大脑皮层中对裸盖菇素活性代谢物（脱磷酸裸盖菇素）高度敏感的多种5-HT受体基因mRNA表达水平的相对差异。结果发现，生殖状态或性别显著影响了多种5-HT受体（5-HT1A、5-HT2A和5-HT2C）以及BDNF的mRNA表达水平。进一步分析表明，与未生育雌鼠和未生育雄鼠相比，产后雌鼠的mRNA表达水平均显著下调。裸盖菇素显著延长了母鼠首次回收幼崽的潜伏期，而酮色林单独使用则无此效应。药物处理也显著影响了开始哺乳的潜伏期，无论是单独使用裸盖菇素还是与酮色林联合使用，均延长了哺乳延迟时间，而单独使用酮色林则不影响哺乳延迟。裸盖菇素和酮色林均独立地导致母鼠与整窝幼崽接触时间的急性减少。
在减少哺乳行为方面，只有酮色林表现出显著作用；而在减少舔舐或嗅闻幼崽行为方面，只有裸盖菇素具有显著效应。此外，裸盖菇素和酮色林均独立地导致与压力相关行为的急性增加，但与生理盐水组相比，两者均未影响照料行为的碎片化程度。通过整合不同母性照料行为测量结果的z分数进行综合分析，发现无论是急性暴露于裸盖菇素还是酮色林，都会增加母性照料受损的风险。然而，裸盖菇素与酮色林之间无显著交互作用，表明二者的效应并非协同，而是各自独立。
总结
产后阶段在人类生理学研究中仍是一个极其缺乏关注的领域，使得产后人群成为对处方药或新型实验药物可能引发的意外不良反应最为脆弱的群体之一。围产期情绪障碍（如产后抑郁症）迫切需要新型、安全、有效且起效迅速的治疗方法。本研究强调了必须密切监测分娩后的父母及其后代的行为结果，以确立在产后时期使用迷幻药物的安全性和有效性。
文章来源
https://doi.org/10.1038/s41467-025-64371-5
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