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真实世界数据揭示奥希替尼剂量调整与PFS关联，未显著影响OS，为临床决策提供新证据
奥希替尼作为EGFR突变型（19Del/21L858R）转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）的一线标准治疗，其疗效已在FLAURA试验中得到验证。然而，关于剂量调整对患者生存结局的影响，此前缺乏系统性研究。在2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，美国宾夕法尼亚大学医学院团队发布了一项回顾性研究，首次探讨了奥希替尼剂量调整与患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的关系。研究结果显示，剂量调整虽与较短的PFS相关，但未显著影响OS，为临床实践中剂量调整的决策提供了重要依据。值此之际，医学界肿瘤频道特将该项研究整理如下，并进行深入解读，以飨读者。
研究背景
奥希替尼作为第三代 EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），因其疗效性和中枢神经系统（CNS）穿透性，已成为EGFR突变型（19Del/21L858R）mNSCLC的一线治疗首选。然而，临床中部分患者因不良反应（AEs）需调整剂量或停药，而剂量调整是否影响长期生存结局尚不明确。尽管FLAURA试验确立了奥希替尼的标准剂量（80mg/天），但真实世界中剂量调整的普遍性及其对疗效的影响仍需进一步探索。
本研究由宾夕法尼亚大学医学院团队牵头，通过单中心回顾性分析，评估了剂量调整对患者PFS和OS的影响，同时探讨了剂量调整与毒性反应、患者基线特征的关系。研究填补了奥希替尼剂量调整相关生存数据的空白，为临床实践提供了循证依据。
研究方法
本研究纳入 2018年至2023年间接受一线奥希替尼治疗的EGFR突变型mNSCLC患者，排除参与临床试验者。根据剂量调整情况，将患者分为两组：剂量调整组（剂量减少至低于80mg/天）和标准剂量组（维持80mg/天）[1]。
通过电子病历（EMR）提取患者基线特征（性别、种族、ECOG评分、吸烟史、CNS转移等）、突变类型（如TP53、L858R等）、毒性反应及生存数据。采用独立样本t检验和卡方检验比较组间差异，通过Kaplan-Meier法和Cox回归模型分析PFS和OS，并校正性别、年龄、种族、CNS转移等混杂因素。
研究结果
➤患者特征与剂量调整情况
研究共纳入171例患者，其中26例（15%）需剂量调整。两组在性别（P=0.458）、种族（P=0.421）、ECOG评分>1（p=0.730）及吸烟史（P=0.485）方面无显著差异。值得注意的是，剂量调整组CNS转移率略高（44.4% vs. 35.5%，P=0.192），但未达统计学意义。突变类型（如TP53、L858R）分布亦无显著差异。（图1）
➤毒性反应与剂量调整
剂量调整组所有患者均出现AEs，而标准剂量组仅48.3%（P<0.001）。34.6%的剂量调整患者因AEs停药，显著高于标准剂量组的3.4%（P<0.001）。常见AEs包括皮疹、腹泻和间质性肺病（ILD）。
➤生存结局分析
PFS：剂量调整组mPFS为17.0个月（95%CI：11.5-22.5），显著短于标准剂量组的24.6个月（95%CI：19.2-28.8；P=0.043）。亚组分析显示，无论是否存在CNS转移，剂量调整均与较短的PFS相关（P=0.041和P=0.048）。多变量分析进一步证实剂量调整是PFS的独立负向预测因素（P=0.047）。
OS：两组mOS无显著差异（剂量调整组36.7个月 vs. 标准剂量组39.2个月，P=0.749）。
此外，14例（8%）患者因AEs停药，其中9例曾剂量调整。停药患者的PFS（p=0.334）和OS（p=0.910）与未停药者无显著差异。
图1 两组基线特征及生存结局比较
研究结论与临床意义
本研究首次通过真实世界数据证实，奥希替尼剂量调整虽然与较短的PFS相关，但并未显著影响患者的OS。这一重要发现为临床实践提供了新的决策依据：对于因AEs需要调整剂量的患者，尽管可能面临PFS缩短的风险，但OS未受显著影响的事实支持剂量调整作为管理药物毒性的可行策略。值得注意的是，所有剂量调整患者均经历了不同程度的不良反应，且该组患者的停药率显著高于标准剂量组，这凸显了在治疗过程中早期识别和管理毒性的重要性。在临床实践中，需要综合评估患者的基线特征（如中枢神经系统转移状态）和个体对药物的耐受性，以制定个性化的给药方案。
本研究局限性
本研究为单中心回顾性分析，存在固有的选择偏倚和信息偏倚风险。其次，纳入样本量有限，尤其是剂量调整组仅纳入26例患者，可能影响统计效力，导致某些亚组分析（如不同停药原因对生存的影响）未能充分展开。研究虽对已知混杂因素进行了校正，但可能存在未测量的混杂变量（如患者合并疾病、具体不良反应的严重程度分级、后续治疗方案的差异等）影响结果的准确性。此外，剂量调整的具体时机、持续时间以及减量的具体幅度未被纳入详细分析，这些因素可能对生存结局产生潜在影响。
未来探索方向
这项回顾性研究填补了奥希替尼剂量调整与生存结局关联的证据空白。尽管剂量调整组的PFS表现较差，但OS的相似性提示患者可能通过后续治疗获得补偿性获益。同时，剂量调整组观察到的高毒性负担也提醒临床医生需要加强对药物不良反应的监测和管理。这些发现为未来的研究方向提供了重要启示：①需要开展前瞻性研究来进一步验证剂量调整对患者生存结局的影响，并深入探索优化剂量调整时机的策略；②同时，寻找能够预测毒性风险的生物标志物，以及评估剂量调整对患者生活质量的影响，都将成为未来研究的重要课题。③此外，探索间歇给药等替代给药方案也可能成为平衡疗效与安全性的潜在途径。
小结
总体而言，这项研究为奥希替尼剂量调整的临床决策提供了重要的循证医学依据，支持在患者出现显著毒性反应时考虑剂量调整的合理性。虽然PFS的缩短值得关注，但OS的稳定性为临床医生在疗效与安全性之间进行权衡提供了重要参考。未来仍需通过更深入的研究来进一步优化剂量调整策略，以期在确保患者安全性的同时，最大限度地维持药物治疗的有效性。这些研究成果不仅对EGFR突变型非小细胞肺癌的治疗具有直接指导意义，也为其他靶向药物的剂量优化研究提供了有价值的参考框架。
参考文献：
[1]Barsouk A, et al. Survival after osimertinib dose-reduction, discontinuation in 1L EGFR-mutated metastatic non-small cell lung cancer (mNSCLC). 2025 ASCO. 8587.
审批编号：CN-165239 过期日期：2025-12-18
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